探讨不同剂量缬沙坦对老年2型糖尿病患者尿微量白蛋白的影响

陈卫平

北京市海淀医院干部病房，北京 100080

血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂(ARB)的肾脏保护机制包括血液动力学效应及非血液动力学效应两方面,血液动力学效应主要指降低肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)，非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积。由于上述部分效应与降血压作用无关,故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ARB保护肾脏[1]。该研究应用不同剂量缬沙坦治疗老年2型糖尿病尿微量蛋白（mALB）阳性患者，观察用药前后独立于降压作用外的尿mALB的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年8月—2011年7月于该科就诊的门诊及住院老年2型糖尿病尿微量白蛋白（mALB）阳性患者90例，男68例，女22例，年龄 65～85 岁，平均(74.7±10.3)岁，高血压病程 1～15 年，糖尿病病程0.5～11年。纳入标准:①年龄≥65岁。②符合老年高血压诊断标准[2]。③血压为1～2级。④糖尿病符合WHO 1999年糖尿病诊断标准。⑤20 ug/min<尿mALB<200 ug/min。排除标准:①发热、泌尿系感染、肾小球肾炎、心力衰竭、糖尿病酮症、贫血、恶性肿瘤等加重尿蛋白的因素。②继发性高血压。③肾毒性药物影响。依就诊顺序随机分为3组，缬沙坦160mg治疗组30例（A组）、缬沙坦80mg治疗组30例（B组）和对照组30例（C组）。

1.2 治疗方法

已经治疗者停药2周后进入观察药物治疗。A组口服缬沙坦（商品名:代文）160mg，晨1次顿服；B组口服缬沙坦（同上）80 mg，晨1次顿服；C组口服其他药物（排除ACEI和ARB）；疗程均为12周，血压控制不理想可联合应用用钙离子拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂等，排除ACEI和ARB。3组患者均进行糖尿病教育、控制饮食、适当运动，根据病情给予降糖、降脂及其他综合治疗。

1.3 观察指标

比较治疗前和治疗后尿微量白蛋白、血压、血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿素氮及内生肌酐清除率等指标。血压:患者均于入选当日及治疗结束时取坐位，休息15min以上，用台式血压计测量右上肢肱动脉血压3次，取其平均值。空腹血糖FPG测定采用己糖激酶法，血肌酐、尿肌酐采用肌氨酸氧化酶法，血尿素氮采用酶比色法，尿微量白蛋白采用免疫比浊法，均采用全自动生化仪及随机专用试剂测定。糖化血红蛋白测定采用高效液相色谱分析方法。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 参与者数量分析

所有参加试验的患者均纳入结果分析，无数据脱落。

2.2 3组患者治疗前后血压控制的比较

3组患者血压均有明显下降，治疗前后差异有统计学意义，两组间降压幅度差异无统计学意义。见表1。

2.3 对尿微量白蛋白的影响

3组患者治疗后血肌酐、内生肌酐清除率、血尿素氮均有所降低，与治疗前比较差异均无统计学意义。A组、B组治疗前后血糖、糖化血红蛋白有改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组间差异无统计学意义。A组、B组治疗前后尿微量白蛋白均有改善，差异有统计学意义 (P<0.05)；A组较B组降尿蛋白更显著(P<0.05)，见表 2。

2.4 安全性

治疗过程中A组发生咳嗽2例次，头晕2例次；B组发生咳嗽1例次，头晕1例次，头痛1例次；C组发生一过性心悸1例次，头晕1例次，头痛1例次，咳嗽1例次，均无高血钾、肝功能损害发生。3组患者不良反应严重程度均较轻，未影响继续用药。

3 讨论

尿白蛋白排泄率(UAE)是2型糖尿病肾病的早期敏感指标[3]。糖尿病状态下肾内肾素-血管紧张素系统（RAS）异常活跃，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）起重要作用，肾小球血流动力学紊乱，引起蛋白尿加重，阻断该系统对糖尿病肾病具有保护作用[3]。RAS阻断剂能降低血管紧张素、增加缓激肽和前列腺素等扩血管物质的合成而降低外周血管阻力，同时通过减少醛固酮合成与分泌、促进肾小管Na+和K+交换、增加小管上皮细胞对利尿剂的敏感性等机制促进肾脏排钠、减轻水钠潴留，从而有效降低循环系统的高血压。在肾脏局部，抑制AngⅡ可以扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，改善肾小球内高内压、高灌注和高滤过，减缓肾脏病变，从而减少尿蛋白的渗出[4]。

表1 3组患者治疗前后血压测定结果比较[（±s），mm Hg]

表1 3组患者治疗前后血压测定结果比较[（±s），mm Hg]

注：*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 治疗前 治疗后A组B组C组收缩压舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压152.9±7.1 94.1±5.7 153.2±6.7 93.3±7.1 153.1±6.8 93.5±7.2 135.3±7.3*78.2±5.2*134.7±7.1*77.8±6.6*134.9±6.8*77.1±5.6*

表2 3组患者治疗前后尿微量白蛋白及血肌酐等指标比较

缬沙坦是ARB代表药物，可选择性地扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减少尿白蛋白，延缓肾小球硬化。该研究显示,在降压效果相近的情况下，缬沙坦（代文）160 mg和80mg组较对照组均能显著降低老年2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，且160mg组较80 mg组能更显著降低尿微量白蛋白水平，且不增加不良反应事件，说明缬沙坦可以安全应用于老年2型糖尿病肾病患者，延缓糖尿病肾病进展，并呈剂量相关性，与既往文献报道一致[5]。有研究报道，在糖尿病肾病大量蛋白尿期应用代文320mg能显著降低尿蛋白[6]，高剂量缬沙坦治疗慢性肾病CKD安全，患者耐受性好，可同时降低血压和减少尿蛋白[7]。

代文可显著降低胰岛素水平，改善胰岛素敏感性[8]。NAVIGATOR研究证实代文是能够预防糖耐量受损人群糖尿病发病的一种降压药物[9]。该研究也显示，代文160mg和80mg组较对照组治疗后，空腹血糖和糖化血红蛋白有显著降低。因此推荐正常血压的糖尿病患者亦可应用代文治疗，不仅减少尿白蛋白排泄，还有助于降低空腹血糖和糖化血红蛋白，改善胰岛素敏感性。

[1]谌贻璞.合理应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素AT1受体拮抗剂治疗糖尿病肾病[J].中国糖尿病杂志,2003:309.

[2]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南[M].北京：人民卫生出版社,2010:31.

[3]王谨,杨涛,刘维宇，等.高血压病与肾病学[M].天津：天津科学技术翻译出版公司,2001:41-47.

[4]郑寅,忻菁.肾素-血管紧张素系统阻断剂在慢性肾脏病中的应用[J].上海医药,2011:61-62.

[5]远航,刘念，贾冶，等.不同剂量的缬沙坦延缓糖尿病肾病进展的疗效观察[J].中国老年学杂志,2010(1):11-12.

[6]Hollenberg NK,Parving HH,Viberti G.Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetesmellitus[J].Hypertens,2007,25(9):1921-1926.

[7]陈华茜,刘巍,黄云芳，等.大剂量缬沙坦治疗慢性肾病的安全性研究[J].医药导报,2006,7(8):785-786.

[8]张安明,王云英，都伟，等.缬沙坦对非肥胖高血压患者胰岛素抵抗的影响[J].疑难病杂志,2008(7):424-425.

[9]NAVIGATOR Study Group,Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events.Epub 2010 Mar 14.N Engl J Med 2010,22,362(16):1477-1490.