真菌性角膜炎药物治疗临床疗效评价

张 华 岳 旺

(青岛大学医学院，山东青岛 266021)

随着抗生素、激素、免疫抑制剂的广泛应用，真菌性角膜炎(Fungal keratitis，FK)的发病逐年增高，FK病程长，病情迁延，治疗比较棘手，早期多采用药物治疗，单一用药效果差。本次研究联合应用特比萘酚和氟康唑治疗FK，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

收集2010年10月至2011年12月，FK病人27人，年龄23－72岁，农民19人，工人5人，干部2人，学生1人;角膜有植物外伤史者16人;角膜异物外伤史3人;佩戴角膜接触镜1人;其余病人无明显原因、诱因。治疗前病程最短2天，最长32天，平均10．7 天。

1．2 入选标准

本组病例有特征性FK的眼部表现，行刮片镜检及真菌培养，至少有一项阳性者入选。

1．3 临床分组

根据角膜溃疡大小及深浅，可分为轻、中、重三度［1］;轻度:角膜溃疡 ＜5 mm，达浅层角膜;中度:5 mm≤溃疡面积＜7 mm，侵及基质层中层，前房积脓;重度:溃疡面积≥7 mm，溃疡达基质层深层，大量前房积脓，或伴穿孔。本组病例轻症病人16人，中度9人，重度2人。随机分为两组，1组为特比萘酚联合氟康唑治疗组，轻、中、重病人各分配8、5、1人;2组为单独应用氟康唑治疗组，轻、中、重病人各分配8，4，1 人。

1．4 治疗方法

病人分组后，制定每组的治疗方法

联合组:0．5%特比萘酚眼水、0．5%氟康唑眼水(静达)点眼，各1次 h－1，交叉进行;全身用药可静点氟康唑，首次剂量 200 mg，以后 100 mg·d－1，同时特比萘酚片250 mg口服，1次d－1，疗程2～3周。轻症病人局部用药为主，视病情调整点眼频率。中、度病人局部用药同时，全身用药，2%碘酊烧灼溃疡面，1次d－1或隔日一次。全身应用抗真菌药物，可影响肝肾功能，故用药不应超过3周，每周行肝、肾功能检查。

特比萘酚眼药水的配制，取特比萘酚片碾成粉末，用10%吐温－80调匀，加蒸馏水配制成0．5%眼药水，水浴加热消毒。

单用组:0．5%氟康唑眼水点眼，1次 d－1，静点氟康唑，用法同联合组。病灶较小的轻症病人，局部用药为主，对中、重度病人局部点眼及碘酊烧灼，联合全身应用氟康唑。

两组病人还应用阿托品眼膏散瞳，预防及减轻虹膜后粘连，抗生素眼水点眼，预防细菌的感染。局部及全身应用营养及促修复类药物。

2 结果

27例病人均进行溃疡面刮片镜检，其中有23例查找到了菌丝或孢子，阳性率为85．19%。真菌培养25例阳性，阳性率为92．59%。对疗效的观察，评定标准如下［2］:1、治愈:角膜溃疡愈合，角膜恢复半透明或透明，前房积脓消失;2、有效:角膜溃疡缩小，前房积脓减少或消失;3，无效:症状无改善，角膜溃疡扩大或穿孔，前房积脓加重。依此标准来判定疗效。联合用药组和单用药组治疗效果见下表1。

表1 联合用药组和单用组治疗效果汇总

对于等级分组资料的比较可用Ridit分析。根据所得数据，计算u值，u=2．0181。可按u服从正态分布处理:u＞1．96，P ＜0．05，差别有统计意义。即联合应用特比萘酚和氟康唑治疗效果优于单用氟康唑。

联合用药组8例轻度角膜溃疡病人全部治愈，5例中度病人，2例治愈，3例好转，1例重度患者，药物治疗无好转，行带蒂结膜瓣移植治疗。术后病灶修复。此组病人轻、中度角膜溃疡组治疗效果好。单用药组轻度患者，8例病人4例治愈，4例好转，中度病人，2例好转，2例未愈，后2例行带蒂结膜瓣覆盖术，术后炎症渐控制;另1例重度角膜溃疡病人，治疗无效，转上级医院，行角膜手术治疗。单用药组，轻度病人治疗效果较好，中、重度病人治疗效果欠佳。

观察两组病人中，治愈病人的治疗周期，联合用药组平均21．7天，单用药组23．5天，两组比较，联合用药组病人治疗周期较单用药组周期缩短。

3 讨论

3．1 两药联用的依据

FK是一种多见的角膜病，早期以药物治疗为主。由于临床致病菌属多样，单一用药，部分病例效果欠佳，常联合应用2种或2种以上药物。两药联用，使药物用量减少，药效增加，毒性降低。氟康唑和特比萘酚有协同抗真菌作用，分别作用于真菌麦角固醇合成的不同位点，导致麦角固醇合成较少［3］起到杀菌作用。对念珠菌、曲霉菌属和假性阿利什霉菌等有效，而其中有些菌种对单用任何药物无效［4］。本组研究也可以看出，联合用药组疗效与单用药组比较，P＜0．05，有统计学意义，即联合用药组疗效优于单用药组。关于治愈病人的治疗周期，联合用药组略短于单用药组。

3．2 治疗方法的探讨

本组研究联合应用两种抗真菌药。其中特比萘酚能抑制真菌角鲨烯环氧化酶的作用，致麦角固醇合成受阻，而达杀菌作用。为广谱抗真菌药，近年来研究，对多种致眼病真菌，包括丝状真菌、双相型真菌、酵母菌及类酵母菌有良好杀菌及抑菌作用［5］。氟康唑为抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，损害真菌细胞膜的功能和结构，达到杀菌的作用。口服易穿透所有眼内组织，尤其在角膜中浓度最高，并与血清浓度显著相关，是一种很有用的眼局部用制剂［6］。对念珠菌、曲霉菌、隐球菌及球孢子菌感染有效。两药联用，拓宽了抗菌谱，增强了抗真菌的药效，提高了疗效。

本组实验中我们配制了0．5%的特比萘酚眼药水，王香兰等［7］报道，分别配制 0．5%，0．25%，0．1%三种浓度的滴眼液，比较抗菌效果，无显著性差异，可能与该药物最低抑菌浓度(MIC)较小有关。对于中、重度FK的治疗，增加2%的碘酊烧灼，碘酊对各种类型FK均有一定的抗菌作用。碘离子沉着于溃疡区并向基质层渗透，致使溃疡坏死物脱落，促使修复，使角膜瘢痕化。［8］

3．3 治疗中注意的问题

(1)尽早用药:FK一旦确诊，应尽早应用抗真菌药物。早用药，病变程度轻，治疗效果好，该组病例可看出，轻症病人治愈率较中、重度病人高。

(2)正确判断药效:FK对药物的反应较慢，治疗有效的迹象表现为患眼疼痛减轻，侵润灶变小、卫星灶消失、溃疡愈合、前房积脓减少、消失等。

(3)合理选择手术时机:药物治疗无效，有发展趋势，应果断采取相应的手术治疗。该组病人3例药物不能控制，行带蒂结膜瓣移植术，术后恢复效果好，另一例角膜病变较重，转院行角膜手术治疗。

(4)临床治愈后，应维持用药2～4周，减少复发。史伟云等研究报道［9］，药物治疗完全愈合的FK病人，应用共焦显微镜对病灶多点反复检查，发现近一半的患者角膜基质中残存炎性细胞或少量菌丝。如过早停药，可能出现病情复发。

本次实验中配制的特比萘酚滴眼液，具有难容和刺激的缺点。用吐温－80做为增溶剂，增加了其溶解度及透明度，吐温－80对眼无毒性。刺激性是该药的另一缺点，可引起反射性泪液分泌，影响药物吸收。还有待开发特比萘芬商品化的滴眼液和眼膏，减少刺激，发挥药物更大药效。另外，该实验组，因样本数偏少，可能会受到抽样误差的影响。在以后的工作中，应注意继续扩大样本量，减少抽样误差。

特比萘酚联合氟康唑治疗FK，效果优于单用氟康唑治疗组，且疗程较单用组短。

［1］ 王鹏，刘建宗，吕兰存．特比萘酚治疗真菌性角膜炎的实验和临床研究［J］．中国实用眼科杂志，2003，12:910 －912．

［2］ 张军，王丽娅，孙声桃等．真菌性角膜炎转归影响因素的相关分析［J］．临床眼科杂志，2011，19:74 －76．

［3］ 王端礼．医学真菌学［M］．北京:人民卫生出版社;2005:86－87．

［4］ Sikder Au，Mamun SA，Chowdhury AH，Study of oral itraconazole and terbinafine pulse therapy in onychomycosis．Mymensingh Med J，2006，15:71 －80．

［5］ 宋海珊．凝集素染色法在真菌性角膜溃疡病原菌检查中的作用［J］．中国实用眼科杂志，2003，21(4):296 －298．

［6］ 王文华，李树明，任玉新，等．氟康唑治疗真菌性角膜炎的临床探讨．国际眼科杂志2006;6(1):23．

［7］ 王香兰，刘宏伟，王智群，等．特比萘酚对眼部真菌抗菌作用的实验观察．眼科，2006;15(3):208 －209．

［8］ 康建华，易贤楚，朱卉，等．眼外伤真菌感染致角膜溃疡的治疗［J］．眼科，2006，28(10):775 －776．

［9］ 史伟云，牛晓光，王富华，等．真菌性角膜炎药物治疗后转归的共焦显微镜观察［J］．中华眼科杂志，2005，41(7):614 －619．