自身免疫性多内分泌腺病综合征一例

夏 珺，刘国萍，卜瑞芳

自身免疫性多内分泌腺病综合征一例

夏 珺，刘国萍，卜瑞芳

自身免疫性多内分泌腺病综合征 (APS)是指一个人在一生中同时或先后发生两种以上的自身免疫性内分泌腺或非内分泌腺疾病。本文报道了1例APSⅡ型患者先后发生甲状腺功能减退症、溶血性贫血、1型糖尿病、干燥综合征、肾小管酸中毒、白癜风。

多内分泌腺疾病，自身免疫性;甲状腺功能减退症;贫血，溶血性;糖尿病，1型;干燥综合征

自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS)是指一个人在一生中同时或先后发生两种以上的自身免疫性内分泌腺或非内分泌腺疾病，其中多数为器官 (或细胞)功能减退或衰竭，个别自身免疫性疾病为功能亢进。APS的发病与遗传有关，部分病例为家族性［1］。本文报道了1例 APSⅡ型患者先后发生甲状腺功能减退症、溶血性贫血、1型糖尿病、干燥综合征、肾小管酸中毒 (RTA)、白癜风，病情多变复杂，经多科讨论后确诊。

1 病例简介

患者，女，57岁，因“口干、多饮、多尿伴消瘦、乏力半月，发热2 d”于2009-07-17入院。3年前在我院确诊为“原发性甲状腺功能减退症”，服用“左旋甲状腺片75 μg/d”替代治疗。17个月前因“全血细胞减少”至血液科治疗，当时白细胞计数 (WBC)2.5×109/L，血红蛋白 (Hb)45 g/L，血小板计数(PLT)43×109/L，网织红细胞高于正常。肝功能检查示间接胆红素60 μmol/(HCO3-)20.0 mmol/L。诊断: 糖尿病合并酮症酸中毒，低钾血症，急性上呼吸道感染。遂给予胰岛素控制血糖、补液、抗感染、补钾治疗，糖尿病酮症被纠正。但反复查血电解质显示血钾低，在2.0～3.0 mmol/L;血氯增高，在 114～119 mmol/L; 低钙血症，血钙在1.79～1.97 mmol/L;二氧化碳结合力降低，在18～22 mmol/L;尿pH呈碱性，在7.0～8.0;24 h尿钾为 43.0 mmol/L，同步血钾为3.0 mmol/L，尿可滴定酸 3.13 mmol/L，尿铵离子11.56 mmol/L;同步血气分析显示:pH 7.3，PCO225 mm Hg，PO2101 mm Hg，HCO3-16.0 mmol/L，提示酸血症伴碱性尿，诊断RTA，给予枸橼酸钾溶液口服。住院期间免疫学检查显示:免疫球蛋白 G(IgG)升高，为20.40 g/L(参考值 7.23 ～16.85 g/L)，而免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)均在参考值内。类风湿因子(RF)为102 kU/L(参考值0～30 kU/L)。红细胞沉降率 (ESR)为30 mm/h(参考值0～20 mm/h)。补体C3为658 mg/L(参考值850～1 950 mg/L)，C4为 110 mg/L(参考值 120～360 mg/L)。抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原 (ENA)多态谱示:ANA核型为包浆颗粒型;间接免疫荧光法 (ⅡF)检测ANA为1∶640;抗SSB/LA阳性;抗着丝点抗体阳性;抗SSA/R052KD抗体阳性;抗SSA/R060KD抗体阳性;抗血小板抗体IgA阳性。自身免疫性肝炎抗体测定:抗线粒体抗体M2 L，乳酸脱氢酶 (LDH)1 264 U/L，维生素B120.5 ng/L。骨髓活检示:骨髓增生活跃，巨幼红细胞性贫血，骨髓增生异常综合征-难治性贫血 (MDS-RA)?。诊断:溶血性贫血。给予激素治疗后患者血象恢复正常，黄疸消失，复查LDH正常。此次入院时已停用激素半年。

入院查体:体温37.5℃，脉搏70次/min，呼吸 22次/min，血压 110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质指数 (BMI)22.07 kg/m2。意识清楚，精神软，呼吸平，无贫血貌，轻度脱水貌，面部近发迹处、颈后、上肢、腹部皮肤有白癜风样改变。头发苍白，腋毛、阴毛稀疏，口唇无发绀，龋齿多，牙釉质发黑，咽部充血，扁桃体不肿大。两侧甲状腺Ⅰ°肿大，质地不均匀，无压痛。心肺、腹部、脊柱、四肢无异常。入院时查肾功能: 钾 2.0 mmol/L(参考 值 3.5 ～ 5.5 mmol/L)，钠134 mmol/L(参考值135～145 mmol/L)，氯99 mmol/L(参考值96～108 mmol/L)，钙 1.86 mmol/L(参考值2.17 ～2.92 mmol/L)，二氧化碳结合力21 mmol/L(参考值21～29 mmol/L)，血糖 25.5 mmol/L(参 考 值 3.9 ～ 6.1 mmol/L)，尿素氮 2.5 mmol/L(参考值1.6 ～8.2 mmol/L)，肌酐 72 μmol/L(参考值 62～115 μmol/L)。尿常规:pH 8.0，葡萄糖 (++++)，酮体 (++++)。血气分析:pH 7.47，动脉血二氧化碳分压 (PCO2)27 mm Hg，动脉血氧分压 (PO2)88 mm Hg，碳酸氢根阳性，余阴性。眼科行干眼症检查:FL染色阴性、泪膜破裂时间 (BUT)左右眼均为6 s、Schirmer test为3 mm/5 min，存在干眼症。唇腺活检病理报告:符合干燥综合征Ⅱ级。糖化血红蛋白为8.9%。血糖控制后行C肽释放试验:0h 0.3 μg/L;1 h 1.0 μg/L;2 h 1.5 μg/L;3 h 1.8 μg/L(参考值 1.1 ～ 4.4 μg/L)。谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD)、酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体 (IA-2)阳性。甲状腺功能:促甲状腺素 (TSH)11.23 mU/L(参考值0.34 ～5.60 mU/L)，游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3)3.3 pmol/L(参考值3.8 ～6.0 pmol/L)，游离甲状腺素 (FT4)15.2 pmol/L ( 参 考 值 6.8 ～16.8 pmol/L)，甲状腺过氧化酶抗体(TPO)1 111.36 kU/L，甲状腺球蛋白抗体 (TgAB)55.3 kU/L，促甲状腺素抗体(TRAB)9.0U/L。 甲 状 旁 腺 激 素(PTH)为76ng/L(参考值 1～88 ng/L)。血促肾上腺皮质激素(ACTH): 晨8:00为9.4 ng/L(参考值7.2～63.3 ng/L); 血皮质醇: 晨 8:00时 11.2 μg/dl，16:00 时 4.2 μg/dl，夜间 8.6 μg/dl(参考值: 上 午 为 8.7 ～22.4 μg/dl，下午 ＜10.0 μg/dl)，皮质醇水平无降低。肾素 -血管紧张素系统(RAS) 测定: 肾素活性为0.33 μg·L-1·h-1(参考值 0.07 ～ 1.51 μg·L-1·h-1)，血管紧张素Ⅱ15 ng/L(参考值15～97 ng/L)，醛固酮36 ng/L(参考值28～162 ng/L)。性激素五项测定:雌二醇(E2) ＜1 ng/L(绝经期参考值20～40 ng/L)，睾酮 (T)0.18 μg/L(参考值 0.10 ～ 0.75 μg/L)，促 卵 泡 激 素(FSH)65.71 U/L(绝经期参考值 16.74～113.59 U/L)，黄体生 成素 (LH)24.41 U/L(绝 经 期 参 考 值 10.87 ～58.64 U/L)，泌乳素 (PRL)11.38 mg/L(50 岁以上参考值 2.74 ～19.64 mg/L)。B超检查示:甲状腺弥漫性病变，符合慢性淋巴细胞甲状腺炎改变。胸部CT检查示:右下肺间质病变。经多科讨论，最后诊断为APSⅡ型:原发性甲状腺功能减退症、1型糖尿病、干燥综合征、RTA、白癜风。治疗方案:左旋甲状腺钠片替代治疗;胰岛素控制血糖，强的松15 mg/d口服，枸橼酸钾溶液口服补钾。出院后1周复查血钾正常，停枸橼酸钾溶液，激素维持1年后停用。

2 讨论

APS的发病率较低，主要分为Ⅰ型和Ⅱ型。APSⅠ型罕见，又称自身免疫性念珠菌感染、多内分泌腺病、胚层营养不良症。其中甲状旁腺功能减退、念珠菌感染和肾上腺皮质功能减退 (Addison病)三者中至少存在两个，还可伴其他相关的免疫疾病。ASPⅡ型比Ⅰ型多见，是指Addison病伴有自身免疫性甲状腺病 (包括Graves病)和 (或)自身免疫性糖尿病，但不伴甲状腺旁腺功能减退和念珠菌病。除以上两型外，还曾有人提出APSⅢ型，即指自身免疫性甲状腺疾病伴有1个或多个自身免疫性疾病，但不伴Addison病。目前国内外采用由Nenfeld于1981年所提出的前述两型［2］。

APSⅡ型中约70%出现自身免疫性甲状腺疾病，约50%合并1型糖尿病。本例患者有原发性甲状腺功能减退症病史3年，本次入院后查 TSH升高，FT3降低，TPO抗体水平明显高于正常，B超示甲状腺弥漫性病变，提示病因为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，系自身免疫性疾病。本次检测FT4水平无降低，考虑与患者已经服用左旋甲状腺素片替代治疗有关。患者17个月前在血液科住院期间查血糖正常，服用激素治疗期间血糖水平亦无升高，至本次就诊时激素已停用半年，可排除类固醇性糖尿病。患者为非肥胖糖尿病患者，糖尿病发病时间短，以伴发酮症酸中毒初次就诊。C肽释放试验提示胰岛素分泌呈低平曲线，空腹C肽＜0.3 μg/L，糖尿病自身抗体GAD、IA-2阳性，支持1型糖尿病诊断。

APS常伴有多种自身免疫性非内分泌腺疾病。干燥综合征是累及外分泌腺为主的慢性炎症性自身免疫病。本例患者为中年女性，有口干、眼干，猖獗齿，淋巴结肿大，有RTA、肺间质病变，唇腺活检结果、免疫风湿指标ANA、抗SSA/SSB抗体阳性，IgG、RF升高，均符合干燥综合征诊断。有文献报道，干燥综合征患者中，RTA的发生率高达70%［3］，但干燥综合征合并远端RTA的发病机制尚不明了，可能是体内自身抗体与肾小管之间存在交叉免疫反应，从而引起局部免疫性损害。RTA可能是APS患者外分泌腺细胞受累的一种表现。

APS多伴有贫血，日本报道的8例缓慢进展型糖尿病合并恶性贫血的APS中，恶性贫血均在1型糖尿病被确诊后的1～30 年相继发生［4］。Gentile 等［5］报道的 1例APS为并发自身免疫性溶血性贫血、桥本甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化［5］。本例患者溶血性贫血却发生在糖尿病之前。患者有低钙血症，但血PTH在参考值内，可排除甲状旁腺功能减退。查体无皮肤念珠菌感染表现，同时存在自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、干燥综合征、溶血性贫血，白癜风等多种疾病。如按既往的APS分型方法，符合本病例诊断为APSⅢ型;如按目前的分型方法，可诊断为APSⅡ型。患者血ACTH和血皮质醇测定结果提示尚未出现肾上腺皮质功能减退，夜间皮质醇升高可能与感染、应激、情绪因素相关，今后需定期随访。患者本次还检测到抗线粒体抗体及抗血小板抗体阳性，今后是否会发生原发性胆汁性肝硬化、特发性血小板减少性紫癜尚需长期随访。

APS的发病率较低，各个疾病组分并不同时出现。该病例先后并发自身免疫性甲状腺疾病、溶血性贫血、1型糖尿病、干燥综合征、RTA、白癜风6种自身免疫性疾病，国内尚未见报道。ASPⅠ型的发病机制较为明确，是一种常染色体隐性遗传病，其缺陷基因位于21q22.3，名为自身免疫调节基因 (AIRE)。目前已发现至少有60种 AIRE基因突变［6］。APSⅡ型的病因尚未完全明确，目前认为第6号染色体短臂的人白细胞抗原 (HLA)基因起主要作用，后天的环境因素也在患者免疫耐受的失调中起一定作用。治疗上，不论分型，均以抗感染、激素替代治疗、免疫抑制治疗及对症治疗为主。临床上需加强对APS的筛查和随访，包括AIRE突变位点的检测、HLA易感基因检测、相关自身抗体的检测。APS具有遗传性和家族聚集性，故动员患者亲属做筛查也尤为重要。

1 廖二元，超楚生.内分泌学［M］.北京:人民卫生出版社，2001:1341-1351.

2 管玥琰，李阳阳，刘煜.自身免疫性多内分泌腺病综合征的临床进展［J］.国际内分泌代谢杂志，2011，31(1):62-65.

3 Ren H，Wang WM，Chen XN，et al.Renal involvement and followup of 130 patients with primary Sjögren's syndrome ［J］.J Rheumatol，2008，35(2):278-284.

4 Kinoshital J，Hata S，Yamazaki H，et al.Slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus associated with pernicious anemia［J］.Inter Medicine，2010，49(2):155-159.

5 Gentile M，Verta M，Vigna E，et al.Autoimmune hemolityc anemia concomitant with sequential autoimmune hepatitis-primary biliary cirrhosis overlap syndrome and Hashimoto's thyroiditis:a new entity of autoimmune polyendocrine syndrome ［J］.J Endocrinol Invest，2009，32(3):287-288.

6 Mathis D，Benoist C.A decade of AIRE［J］.Nature，2007，7(8):645-650.

Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome:Report of A Case and Literature Review

XIA Jun，LIU Guo-ping，BU Rui-fang.Department of Endocrinology，People's Hospital of Wuxi，Wuxi 214000，China

Autoimmune polyendocrinopathy syndrome(APS)means people simultaneously or successively have two or more autoimmune endocrine or non-endocrine diseases.This article reports a case of typeⅡ APS who had hypothyroidism，hemolytic anemia，type 1 diabetes and Sjogren syndrome successively.

Polyendocrinopathies，autoimmune;Hypothyroidism;Anemia，hemolytic;Diabetes mellitus，type 1;Sjogren's syndrome

R 58

D

1007-9572(2012)10-3436-02

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.078

214000江苏省无锡市人民医院血液科 (夏珺)，内分泌科 (刘国萍，卜瑞芳)

刘国萍，214000江苏省无锡市人民医院内分泌科;

E-mail:wxlgp2005@sina.com

2012-03-12;

2012-08-22)

(本文编辑:刘莉)