肾性骨病诊疗现状

杨智勇 李元宁

1.青海红十字医院急诊科，青海西宁 810000；2.青海红十字医院肾脏病内科，青海西宁 810000

肾性骨病（renal osteodystrophy，ROD）已更名为“慢性肾脏病-矿物质-骨代谢性疾病（CKD-MBD）”[1]，是伴发于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的钙、磷、代谢紊乱和骨转化、矿化、生长发育异常以及血管和软组织钙化等，分为高转运型肾性骨病、低转运型肾性骨病（骨软化、无力性骨病）和混合性骨病3 种不同类型。现认为继发性甲状旁腺功能亢进 （secondary hyperparathyroidism，SHTP）在CKD 患者CKD-MBD的发生、发展中具有重要作用，SHPT 特征为血清1，25（OH）2D3水平下降和钙磷代谢紊乱，导致甲状旁腺增生，分泌甲旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）水平增加。肾性骨病应按照全身性疾病对待，提出了CKD-MBD 概念[2]。目前，CKD-MBD的治疗方法，主要包括限磷饮食、透析、使用磷结合剂、维生素D 受体激动剂（Vitamin D receputor activators，VDRAs） 以 及 拟 钙 药 物（calcimimetics）等[3]。为提高肾脏病患者的生存质量，现将CKD-MBD的诊断相关因素、药物治疗及透析方式的选择分析如下：

1 诊断相关因素分析

1.1 骨密度的测定

骨密度能反映骨量的改变，是诊断骨质疏松的敏感指标、骨密度不能区分肾性骨病的类型，但对于一定部位骨量的减少、骨钙化的缺乏有诊断价值。骨质疏松症的诊断标准依据1998年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准。T值=[所测骨密度值（bone mineral density values-BMD）-正常年轻人群平均BMD]/正常人群BMD的标准差（standard deviation-SD）。T值≥-1SD 为正常，-1 SD＞T＞-2.5 SD 为骨量减少，T值≤-2.5 SD 为骨质疏松， 合并骨质疏松骨折为严重骨质疏松[4]，在国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation，IFO）2004 年世界骨质疏松大会上，英国谢菲尔德大学WHO 代谢性骨病研究中心Johnell等对12个临床研究进行荟萃分析后认为，BMD均是很好的骨折（尤其是髋部骨折）预测指标。

1.2 甲状旁腺激素水平测定

甲状旁腺激素的生理功能是使血钙水平升高，降低血磷，促进肠道对钙的吸收。对肾脏的直接作用是促进肾小管对钙离子的重吸收，减少钙离子从尿中排泄，促进尿中磷酸盐排泄的作用十分迅速，甲状旁腺激素分泌主要血浆钙离子调节。

1.3 血清钙指标测定

慢性肾衰竭合并肾性骨病患者常有高钙血症或有低钙血症，结合甲状旁腺激素指标水平对诊断肾性骨病类型有意义。血钙上升提示溶骨作用增强，血钙降低提示甲状旁腺功能低下，维生素D 缺乏、尿毒症。

1.4 血清磷指标测定

CKD 3～4 期患者，血清磷水平要保持在≥2.7 mg/d（0.87 mol/L）证据，且＜4.6 mg/dL（1.4 mol/L）肾衰竭的 CKD患者（5 期）和行血液透析的腹膜透析的患者血磷水平应保持在 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mol/L）[5]。

1.5 血清碱性磷酸酶测定

血清碱性磷酸酶是一组特异的磷酸酯酶。该酶广泛分布于人体组织和体液中，以骨骼、肝、乳腺、小肠、肾中含量较高，其大部分由骨细胞产生，小部分来自肝经胆汁排入肠道，正常值成人：3～13 金氏单位，儿童5～28 金氏单位，连续监测法，37℃， 女性 1～12 岁＜500 U/L；＞15 岁为 40～150 U/L。男性 1～12 岁＜750 U/L；＞25 岁为 40～150 U/L，主要用于肝胆系统和骨骼疾病的诊断。阻塞性黄疸、伴有黄疸的肝炎肝硬化、肝坏死、骨骼系统疾病、骨软化病、佝偻病、骨折恢复期ALP 活性升高。

1.6 抗酒石酸酸性磷酸酶的测定 （tartrate resistant acid phosphatase，TRACP）

TRACP是骨吸收和破骨细胞活性的良好标志物，测定血清中TRACP 特别是TRACP-5b的浓度，有助于了解生理条件和各种病理条件下的骨代谢状况。TRACP-5b 主要来源于破骨细胞，甲状旁腺激素能刺激骨细胞分泌TRACP，TRACP-5b 增高见于原发性骨质疏松、代谢性骨病、转移性骨肿瘤、慢性肾衰竭。文献报道通过对绝经后2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、T2DM 合并骨质疏松（osteoporosis，OP），OP 患者的骨密度（bone mineral density，BMD）变化与血清25 羟基维生素D3、骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphate，BALP）、TRACP 相关性分析显示，T2DM 患者BMD 与患者HbA1c、FPG、血清TRACP 呈显著负相关， 与血清OT、BALP、25 羟基维生素D3、BMI 呈显著正相关。血清BALP、OT、TrACP 和25 羟基维生素D3 可考虑作为T2DM 合并OP的早期诊断生化指标[6]。

2 西药治疗

2.1 抑制骨吸收的药物

2.1.1 双磷酸盐类（Bisphosphonates，BPs）目前最有效的骨吸收抑制剂为新一代双磷酸盐类药物阿仑膦酸钠，它被人体吸收后能很快与矿化的骨基质结合而发挥抑制骨吸收作用，有效降低骨转移，减少骨吸收及减慢骨丢失速度，使骨形成速度超过骨吸收速度，达到骨量增加的目的。阿仑磷酸钠是最常用的强有力的骨吸收抑制剂，可促进钙平衡和增加骨矿含量，是目前唯一可以增加男性骨质疏松症患者骨质量的药物，伊班磷酸盐是目前唯一可以直接静脉注射而不易引起肾功能损害的双磷酸盐类药物，伊班磷酸盐抑制骨质吸收的能力较强，较低剂量及可产生相应的疗效[7]。

2.1.2 降钙素（Caicitonin）降钙素主要作用是直接抑制破骨细胞活性，减少其数量；间接调节成骨细胞活性并促使其增生，促进骨形成，中枢镇痛作用。降钙素可提高骨骼强度，显著降低腰椎和髋部骨质疏松性骨折的发生率。临床常用的有鲑鱼降钙素（密钙息）和鳗鱼降钙素（益钙宁）。

2.2 促进骨形成的药物

甲状旁腺激素及类化物：低剂量甲状旁腺激素可以调节骨代谢促进骨骼重建，增加骨强度，改善骨微结构，高剂量可导致骨量丢失出现纤维性骨炎。特立帕肽（Teriparatide）皮下注射（20 pg/d），是目前针对成骨治疗最有前景的骨质疏松治疗药物。

2.3 促进骨骼矿化的药物

2.3.1 钙剂 应用钙剂是骨质疏松和治疗最基本的选择，作为有机钙的氨基酸螯和钙治疗老年妇女骨质疏松的基础药物，骨质疏松的治疗中，钙剂是一种辅助用药。

2.3.2 维生素D 及其衍生物 给予鲑鱼降钙素50 IU 肌内注射，1 次/d，第 2 周后，2～3 次/周，于透析后使用，3 个月为1个疗程[8]、阿法骨化醇联合鲑鱼降钙可使患者骨痛、肌无力、皮肤瘙痒发生率明显低于单用阿法骨化醇的对照组，差异有统计学意义，鲑鱼降钙素可明显改善血液透析合并肾性骨病患者的症状，明显改善骨质疏松的程度。阿法骨化三醇作为骨化三醇的前体药物，经肝脏线粒体羟化酶的催化生成活性维生素D，促进肠道吸收钙，促进骨形成[9]，鲑鱼降钙素能降低破骨细胞活性和数目抑制骨吸收同时刺激成骨细胞形成和活性减慢骨转化[10]。骨化三醇：化学名为1,25（OH）2D3是已被阐明的40 余种维生素D 代谢产物最具生物学作用的一种，故称为活性维生素。使用方法：治疗基础疾病透析（血液或腹膜透析），补充钙剂外，同时口服骨化三醇0.25 μg/d（钙三醇），最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药[11]。罗钙全是治疗慢性肾衰竭继发性甲旁亢的重要手段之一，机制：血钙升高甲状旁腺激素降低，甲状腺上有1,25（OH）2D3的受体，结合可抑制甲状旁腺激素mRNA的合成，进而使甲状旁腺激素合成减少；马沙骨化三醇较骨化三醇可更明显地使肾实质重量增加，改善肾小球硬化、肾小管萎缩以及肾间质钙质沉积等现象。

2.3.3 锶盐（Strontium）锶盐为一种双重作用的骨形成剂（double action of the bone forming agents-DABA），可保持骨更新的速度，是一种对骨代谢双向调节作用的药物，雷尼酸锶（St rontiumranlate，SR）是唯一具有双重作用机制的新一类抗骨质疏松症药物，具有刺激骨形成，抑制骨吸收的双重作用，增强骨强度与骨密度。临床疗效肯定，耐受性好，且不良反应小，有良好的应用前景。接受雷尼酸锶治疗3年者，脊椎和髋部骨密度增加。椎体和非椎体骨折降低，为41%和31%。

3 中药治疗

3.1 活血补肾法

活血补肾颗粒（主要成分为当归20 g，制大黄15 g，丹参 10 g，续断 10 g，补骨脂 15 g，制枸杞 10 g），每日 1 剂，早晚各1次。机制：抗炎，抗风湿，补骨脂为助阳温肾的常用药物，续断可以改善微循环增加毛细血管的开放量，三药联用可以强筋健骨，温补肾阳。丹参可以活血化瘀，当归补血，合用可以祛瘀止痛，当归补血可以化湿降浊，强筋健骨，改善肾性骨病的临床症状[12]。

3.2 补肾壮骨法

治疗肾性骨病以补肾壮骨为基础，常选健步虎潜丸化载，药用：鹿角胶、何首乌、川牛膝、杜仲、锁阳、当归、熟地、党参、赤芍、付子、龟板、续断、细辛等[13]。补骨汤（生龙骨30 g，杜仲 15 g，补骨脂 15 g，续断 15 g，霪羊藿 15 g，生牡蛎30 g，狗脊15 g），研究表明，补骨汤可以显著改善肾性骨病患者的钙磷代谢及腰痛等症状。补肾健脾法：罗盖全，加用针灸和健脾益肾方（黄芪，山药，生白术，白豆蔻，丹参，生大黄，肉苁蓉，灸甘草）。

3.3 补肾活血泻浊法

补肾健骨汤（补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、续断、制狗脊、丹参、桑寄生、薏苡仁各20 g，白术、茯苓、制大黄各10 g，气虚甚加黄芪30 g，淮山药15 g，阳虚甚加用制附子12 g，阴虚甚加生地黄20 g，玉竹10 g），研究表明，补肾健骨汤可改善患者临床症状、体征，降低血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，Bun）水平，改善患者肾功能。

3.4 单方疗法

在严格控制饮食的基础上，用降磷散粉（海螵蛸）1.0 g每日三餐中口服，降磷散粉有显著降钙磷乘积，降血甲状旁腺激素的作用，从而治疗肾性骨病[13]。

4 透析方法的选择

慢性肾脏病进展到尿毒症的患者，透析方式可以选择腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）。研究表明PD对于肾性骨病，血清破骨细胞活性指标及腰椎骨密度控制情况优于HD，可能与HD 长期使用肝素通过抑制X 因子产生酶链反应，阻止成骨细胞形成，抑制成熟破骨细胞的凋亡效应，导致破骨细胞数目和活性增加[14]。

高通量血液透析（high-flux hemodialysis）与常规血液透析相比，使用高通量透析器，通过弥散，对流，吸附三者结合的方式，除小分子毒素外，其清除大中分子的能力明显增强，高通量血液透析治疗后，甲状旁腺激素和CRP，IL-6下降率明显高于HD，使用高通量血液透析后可以减轻“氧化应激”和“炎症应激”补体和白细胞的活化明显减弱，体内的微炎症反应得以改善[15]。

临床上应用低钙透析等方法以避免对甲状旁腺激素的过度抑制是防治无力型肾性骨病的重要手段，避免对甲状旁腺激素的过度抑制，无力型骨病发病因素复杂、其中甲状旁腺分泌甲状旁腺激素绝对或相对不足是重要原因。低甲状旁腺激素血症是无力型骨病的重要特征。研究发现血甲状旁腺激素水平低于100 ng/L，且血钙水平大于2.5 mmol/L时，诊断无力型骨病的准确率达82%。低钙透析对改善甲状旁腺受抑制有一定作用，并能显著提高患者甲状旁腺激素的达标率，需严密监测血甲状旁腺激素，以防出现继发性甲状旁腺功能亢进。应用低钙透析的同时应注意营养[16]。低钙透析能有效地控制患者的血钙水平，血液灌流能明显降低患者的血磷及甲状旁腺激素含量，减轻并消除患者症状，对减缓患者肾性骨病的发生和发展有积极作用[17]。

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