1例糖尿病合并异位ACTH 综合征病例分析

缪洪芸 任 伟 张素华 刘隆田 龚莉琳 罗 成 李 斌.重庆市江津区中心医院肾病内分泌科，重庆 4060；.重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 40006

异位ACTH 综合征发病率低、临床表现不典型，临床诊断中较易漏诊。本文笔者对1例糖尿病合并由肺小细胞癌所引起异位ACTH 综合征进行了报道，以期对异位ACTH 早期诊断及治疗提供参考。

1 病例资料

患者男，81岁，退休工人，因“口渴、多饮、多尿6年，咳嗽、乏力、双下肢水肿20 d”于2010年10月25日入院。6年前患者因口渴、多饮、多尿诊断为2型糖尿病，口服降糖药物治疗，空腹血糖控制在5～8 mmol/L。20 d 前出现咳嗽、咳白色泡沫痰，伴口渴、多饮加重、四肢乏力、双下肢踝关节凹陷性水肿，无胸闷、胸痛、肌肉疼痛、呼吸困难。有高血压史 5 年，最高血压＞180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

入院查体：T 36.9℃，P 92 次/min，R 25 次/min，BP 170/90 mm Hg。平车推入病房，轻度脱水貌，神清神萎，无满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫，全身皮肤无多血质表现及明显色素沉着、未见紫纹；左锁骨上扪及5 mm×5 mm大小淋巴结、边界尚清、无压痛、红肿、破溃；甲状腺无肿大；颈静脉无怒张、肝颈回流征（-）；双肺可闻及湿啰音；心浊音界临界大小，心率92次/min、律齐；腹部平软；双下肢轻度凹陷性水肿，四肢肌力Ⅳ级，病理征（-）。

辅助检查：随机血糖28.3 mmol/L，血白细胞11.3×109/L，中性粒细胞92.3%；肌红蛋白2 953 ng/mL（↑）、肌酸激酶同工酶 17.4 ng/mL（↑）、肌钙蛋白 0.12 ng/mL（↑）、B 型脑钠肽前体 2 962 pg/mL（↑）；钾 2.4 mmol/L（↓）、钠 153 mmol/L（↑）；尿素氮 13.5 mmol/L（↑）、血肌酐、尿酸、血钙、血镁正常；尿常规蛋白质（+++）、葡萄糖（+++）、酮体（-）；肝功能：白蛋白 29 g/L（↓）、AST 85 U/L（↑）、ALT 65 U/L（↑）；糖化血红蛋白9.0%；血渗透压320 mOsm（↑），尿渗透压524 mOsm（↓）；血气分析提示代谢性碱中毒失代偿；心电图示窦性心律、完全性右束支传导阻滞、V1～V3导联T 波倒置、V4～V6导联T 波低平；心脏彩超示左室肥厚伴顺应性减退、主动脉瓣钙化；双下肢彩超提示双下肢动脉粥样斑块形成、双下肢深静脉未见异常。

诊治经过：给予补钾9～12 g/d、补液、纠正酸碱失衡、胰岛素降糖、降压、抗感染、止咳祛痰对症治疗后复查心肌酶谱及血渗透压、血气分析正常，血糖波动在5.7～10.7 mmol/L、血压124～143/70～90 mm Hg，但多次复查血钾波动在2.6～3.8 mmol/L，检查甲状腺功能、立卧位肾素/醛固酮正常，给予口服螺内酯20 mg tid 疗效不佳。检查皮质醇（16：00）1 473.0 nmol/L（↑），ACTH（16：00）316.7 pg/mL（↑）；大剂量地塞米松抑制试验（-）；胸部CT：左上肺叶中央型肺癌伴纵隔、左肺门及左侧锁骨上淋巴结转移可能性大，扫描层面内肝实质多发占位，考虑转移；癌谱：细胞角蛋白片段12.12 ng/mL（↑）、铁蛋白 365.2 ng/mL（↑）；左侧锁骨上淋巴结穿刺活检提示小细胞未分化癌。鉴于患者年龄大、并发症及合并症多、恶性肿瘤多处转移，患者家属拒绝放化疗及费用昂贵的靶向治疗，患者病情进行性恶化，于2010年11月26日出现呼吸心跳骤停死亡。

2 讨论

患者入院后检查心肌酶谱及肌钙蛋白明显增高，因患者有冠心病多种危险因素（老年男性、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症），入院后高度怀疑合并急性非ST 段抬高型心肌梗死可能。但患者整个病程中无心绞痛及心功能不全及室性心律失常、休克等表现，随访心电图无动态改变，心肌血清学检查也无典型急性心肌梗死的动态变化，急性冠脉综合征诊断依据不充分。有报道低钾可出现心肌酶谱异常，可能与低钾使肌肉毛细血管扩张障碍、使横纹肌无法得到充分血液供应而溶解有关，指出肌酸激酶是反映低钾患者病情的一个重要指标[1-2]。心内科会诊后考虑患者手术风险大，没能进一步行冠状动脉造影明确。

本例患者以高血糖、高血压、低血钾、水肿及肺部感染症状为主要表现，入院时血气分析提示代谢性碱中毒，血浆渗透压增高，经积极纠正高糖高渗状态及补钾治疗仍表现为顽固性低钾。甲状腺功能检查排除甲亢所致低钾。疑为原发性醛固酮增多症，行RAS 系统检查后排除。因患者低钾血症碱中毒、合并高血压、糖尿病，进一步检查血浆皮质醇及血浆ACTH 显著增高，大剂量地塞米松不能抑制、胸部CT 找到肺部原发肿瘤，并行左锁骨上淋巴结活检证实为小细胞未分化癌，最后明确诊断：2型糖尿病、糖尿病高渗高糖状态、原发性高血压3级（极高危组）、小细胞肺癌伴广泛转移、异位ACTH 综合征。

异位ACTH 综合征是指垂体以外的组织分泌大量ACTH 或ACTH 类似物，刺激肾上腺皮质增生，使之分泌过量皮质醇、盐皮质激素及性激素引起一系列症状，男女发病比为3∶1[3]，占库欣综合征的10%～15%[4]。引起EAS的最常见原因为肺癌（尤其是小细胞未分化型肺癌，约50%），其次为胸腺瘤、胸腺类癌（约10%）、胰岛肿瘤（约10%）和支气管类癌（约5%），偶见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、胃肠道肿瘤、性腺肿瘤、前列腺癌及化学感受器瘤[5]。由于长期血皮质醇浓度升高所引起的蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢紊乱可引起向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、多血质、瘀斑、紫纹、色素沉着、高血压、低血钾、动脉硬化、性腺功能减退、骨质疏松、感染、高尿钙与肾石病、眼部病变和雄激素增多的相关表现。本例患者表现的难以纠正的低钾血症就与其合并肿瘤伴有EAS 有关。

导致异位ACTH 肿瘤可分为显性和隐形两类，显性肿瘤多恶性程度高，生长速度快，自然病程短，因而没有足够时间表现出库欣综合征的典型表现，但高皮质醇血症引起的高血压、低钾碱中毒、水肿、肌无力和肌萎缩可以很严重，低钾常常是患者死亡的直接原因。隐性ACTH分泌瘤的恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度慢，不易被各种常规的影像技术发现，肿瘤自然病程长，肿瘤分泌的ACTH 就会引起库欣综合征的各种表现，需注意与垂体性库欣综合征相鉴别。本例患者无典型的库欣综合征表现、在确诊后1个月内死亡，为显性的异位ACTH 肿瘤。

结合库欣综合征的临床表现及相应的实验室检查如血浆皮质醇、24 h尿游离皮质醇显著增高、失去分泌节律，血ACTH超过正常水平3～6倍，功能试验不被大剂量地塞米松实验抑制、对甲吡酮无反应，则要考虑EAS 诊断。但诊断的关键是肿瘤定位，如垂体CT 及MRI、胸片、胸部CT或MRI、胸腔镜、纵隔镜检查可检出大多数胸腺瘤及肺部肿瘤；腹部超声、CT 或MRI对胰腺、肾上腺、肝、腹膜后及性腺应重点搜索。静脉插管分段取血测ACTH 来寻找ACTH分泌瘤因阳性率低、创伤大现已不提倡。异位ACTH肿瘤常表达生长抑素的受体，可通过有同位素标记的生长抑素类似物otreotide 进行生长抑素受体放射显影、用同位素标记的octreotide 进行人体扫描发现和定位肿瘤。Ilias等[6]发现CT、奥曲肽显像与PET对EAS 定位诊断的敏感性分别为53%、47%和35%。

治疗方面如能早期发现异位肿瘤，行根治性切除，一般预后较好。如肿瘤已有转移，也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净，术后再加局部放疗。不能及时找到异位肿瘤者，因高皮质醇血症会严重威胁患者生命，靶腺的切除可以迅速缓解高皮质醇血症带来的危害，1年及2年存活率约为60%及40%[7]。当手术不成功或有禁忌，药物治疗高皮质醇血症也是必须的，可选用的药物包括肾上腺受体拮抗剂、neuromodulatory drugs 和糖皮质激素受体拮抗剂[8]。肾上腺受体拮抗剂通过抑制内固醇生成的酶而抑制肾上腺皮质醇的产生，最常使用的是酮康唑和甲吡酮，但因其可增加雄激素和盐皮质激素的产生和肝毒性在长期使用中受到限制。依托米脂可以用于纠正皮质醇增多所导致的急性严重并发症如精神失常。以垂体为靶器官的生长抑素类似物pasireotide 及多巴胺受体激动剂卡麦角林和低剂量的酮康唑联合治疗似乎是实现生化控制皮质醇增多的有效方法[9]。1,ortho-1,para'-dichloro-diphenyl-dichloro-ethane（O,p'DDD）也是长期控制可管理异位ACTH 综合征的有效药物[9]。

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