青少年肥胖患者阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征严重情况与血糖及胰岛素抵抗的相关性研究

李婉钰　洪洁　石娟　缪琳　王睿　王柏凯　张娟娟　顾卫琼　张翼飞　何士方

青少年肥胖患者阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征严重情况与血糖及胰岛素抵抗的相关性研究

李婉钰洪洁石娟缪琳王睿王柏凯张娟娟顾卫琼张翼飞何士方＊

目的通过对青少年肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者基本情况的对比，研究血糖、胰岛素抵抗与OSAHS严重程度的关系。方法本科门诊诊断为肥胖的青少年OSAHS患者共250例。所有患者均接受多导睡眠监测，以呼吸暂停低通气指数（AHI）评估OSAHS严重程度。均行75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估机体糖耐量状况；以稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并运用Bergman微小模型技术结合静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGTT）评估胰岛素敏感指数（SI）。结果根据AHI将患者分为无OSAHS、轻度OSHAS、中度OSAHS和重度OSAHS 4组，随着OSAHS严重程度的增加，患者的体质量指数、腰围、颈围、腰臀比、血糖、血脂、糖化血红蛋白（HbA1C）升高（P＜0.05），胰岛素敏感性降低（P＜0.05），校正后发现空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR及SI与AHI独立相关（P＜0.05）。结论青少年肥胖患者的OSAHS严重程度与空腹血糖水平呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：145-148）

肥胖；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；胰岛素抵抗；青少年

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠时上气道塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，伴打鼾、睡眠结构紊乱、血氧饱和度下降、白天嗜睡等病症。多导睡眠监测（polysomnography，PSG）是诊断睡眠障碍疾病的“金标准”，检查中记录并分析睡眠时各种生理参数，如脑电图（EEG）、心电图（ECG）、眼电图（EOG）、肌电图（EMG）、胸腹式呼吸运动、鼾声、脉搏、血氧饱和度、脉搏波、呼吸频率、体位等睡眠呼吸参数，通常通过睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）评估OSAHS的严重程度。肥胖是OSAHS最常见的原因，其他原因还有扁桃体肥大、舌根肥大或后坠等［1-2］。近年来，随着青少年肥胖发病率的升高，青少年OSAHS的发病率也随之上升，耳鼻喉科门诊常可见因“打鼾、白天无精打采”等情况就诊的青少年。青少年肥胖合并OSAHS患者是否存在血糖升高、胰岛素抵抗等代谢异常是本文讨论的问题。

1　资料与方法

1.1资料2009年9月～2012年9月，就诊于本科的250例青少年肥胖患者，年龄＜30岁；其中男性156例、女性94例，男女性别比例约为5∶3。所有患者均接受PSG检查以诊断是否患有OSAHS，并对OSAHS的严重程度进行分级。所有患者均接受75 g糖粉口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及静脉葡萄糖耐量试验（intravenousglucose tolerance tests，IVGTT）。诊断为OSAHS的患者均接受电子纤维咽喉镜检查以排除由于其他疾病（如鼻息肉、鼻部肿瘤、咽腔狭窄、咽部肿瘤等）引起OSAHS的可能。

1.2PSG 检查当日要求患者遵守日常作息及饮食标准，不得自行服用辅助睡眠类药物。患者于当晚9时至本院呼吸睡眠诊断中心接受检查，次日晨6时结束检查。

1.3OSAHS诊断标准根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［3］，AHI是指平均每小时睡眠中呼吸暂停和低通气（通气不足）的次数。患者出现白天嗜睡、睡眠时严重打鼾和反复呼吸暂停现象，检查有上气道狭窄因素，PSG检查每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停发作＞30次，或AHI≥5，呼吸暂停以阻塞性为主，影像学检查显示上气道结构异常，即可诊断为OSAHS。OSAHS分度：AHI：5～20为轻度，20～40为中度，＞40为重度。

1.4HOMA-IR与胰岛素敏感指数用2种方法评估机体的胰岛素敏感性：①稳态模型计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）目前已成为广泛应用于临床评价胰岛素抵抗水平的指标。计算方法为空腹血糖水平（mmol/L）×空腹胰岛素水平（m IU/L）/22.52。②胰岛素敏感指数（SI）由应用减少样本数的Bergman微小模型技术结合多样本IVGTT而获得：患者在试验前3 d正常饮食，试验前晚20：00起禁食，22：00起禁水。试验当日8：00于双侧肘前静脉分别留置静脉套管针（一侧用于采样，另一侧用于推注葡萄糖和胰岛素）。埋管后，静卧休息15～30min。按照0.6mL/kg体质量抽取50％葡萄糖注射液，快速推注，2 min内完成；第20 min时按照0.03 U/kg体质量静脉推注胰岛素，1 min内推注结束。分别于0、2、4、8、19、22、30、40、50、70、90和180 min各时间点测定血糖和胰岛素。将各时相血糖与胰岛素值输入Bergman MINIMOD计算机软件包计算IS。

1.5统计学处理采用SPSS13.0统计学软件，数据以均数±标准差表示，2组间比较采用t检验，多组数据比较采用One Way Anova分析，P＜0.05为差异有统计学意义。相关性分析采用Pearson分析。

2　结果

表1　OSAHS患者与非OSAHS患者临床一般情况对比

2.1一般资料比较在纳入研究的250例受试者中，平均年龄21.53岁，其中男性为（21.32±0.48）岁、女性为（21.86±0.44）岁；平均体质量指数（bodymass index，BMI）35.97 kg/m2，其中男性为（36.13±0.49）kg/m2、女性为（35.74±0.44）kg/m2；患者的BMI和AHI成正比（r=0.363，P＜0.001）。根据AHI将患者分为无OSAHS组（AHI＜5 143例）和OSAHS组（AHI≥5，107例），2组间BMI、腰围、腰臀比、颈围、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、IS、HOMA-IR均有差异（P＜0.05），高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、餐后2 h胰岛素（2-hour postprandial insulin，2hINS）及糖化血红蛋白（HbA1 c）无差异（表1）。进一步按照AHI值将OSAHS患者分为3组：轻度58例、中度21例、重度28例，与非OSAHS组患者相比，各组间患者的腰围、腰臀比、颈围、SBP、DBP、TG、HDL、FPG、2hPG、HbA1C、FINS、SI、HOMA-IR均有差异，且差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.2相关性分析Pearson简单相关分析显示，AHI与TG、HDL无显著相关性，与BMI、腰围、颈围、腰臀比、SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR呈显著正相关（P＜0.05），与SI呈显著负相关（P=0.023）。进一步校正年龄和BMI之后，AHI水平与腰围、FPG、FINS、HOMA-IR仍呈显著正相关（P＜0.05），与SI呈显著负相关（P＜0.05）（表3）。

表2　不同严重程度OSAHS患者一般临床资料比较

表3　AHI与各临床指标相关性分析

3　讨论

本研究发现，青少年肥胖患者随着其肥胖程度的增加，OSAHS严重程度也随之增加，同时腰围、颈围等人体测量学指标和血压、血糖、血脂等反映代谢的生化指标也与OSAHS的严重程度相关。在校正了年龄和BMI之后，AHI指数与腰围、胰岛素抵抗程度呈显著正相关性。

睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）是临床常见且具有一定潜在危险的疾病，分为3型：中枢型、阻塞型及混合型，以OSAHS最常见，约占SAS的80％。OSAHS在成年人中发病率很高，而肥胖患者中约有15％伴OSAHS（男性12％、女性3％～37.9％）［4-6］。本研究中OSAHS的发病率为42.8％（250例患者中107例诊断为OSAHS），考虑可能与被研究的人群特点相关，即本研究人群大部分为存在打鼾等症状的患者，故发病率较自然人群高，但也可以在一定程度上反映目前OSAHS发病率较高的情况。有研究认为，BMI每增加1个单位，发生OSAHS的危险性可能增加4倍，且BMI和AHI呈正相关。本研究也观察到，OSAHS患者的BMI明显高于非OSAHS患者（BMI：OSAHS患者平均值为37.71 kg/m2，非OSAHS患者平均值为34.48 kg/m2，P＜0.001），且AHI和BMI呈正相关（r=0.363，P＜0.001）。

肥胖的监测指标除BMI外，还有腰围、臀围、腰臀比等。本文证实，OSAHS患者腰围及腰臀比均大于非OSAHS患者，且随着OSAHS严重程度增加而增大（P＜0.001）。在校正了年龄和BMI后，腰围仍可作为OSAHS的独立危险因素（β=0.268，P=0.011）。肥胖人群因体内脂肪分布不平衡，内脏脂肪堆积压迫，平躺时更加容易造成气道阻塞或横膈上移，阻碍肺部运动，这可能是引起OSAHS的主要原因。近年来由于OSAHS发病率增高，颈围也开始被纳入肥胖的监测指标中。有研究表明，OSAHS患者大多数颈部粗短，颈围明显大于非OSAHS患者；但许多研究认为，以颈围作为评估OSAHS严重程度的指标，其灵敏性和特异性不够稳定。本文证实：随着OSAHS的严重程度增加，颈围增大，但校正了年龄和BMI后无统计学意义（P= 0.170）。

目前对于肥胖与胰岛素分泌的关系已经研究得比较透彻。有研究认为，肥胖状态时，脂肪组织中的激素敏感脂肪酶（HSL）活性增强，脂解增加，导致血浆游离脂肪酸（FFA）增加，FFA的摄取和氧化物增加导致糖的利用下降；同时肌肉组织内高FFA氧化增加抑制外周糖氧化，形成外周的胰岛素抵抗。另外一些脂肪细胞产生的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及白细胞介素6水平的增高，可以使胰岛素受体底物-1活性降低，中断胰岛素信号传导通路［7］。以上一些因素的共同作用造成了肥胖患者胰岛素抵抗的发生，从而引起血糖异常，导致糖尿病。但是目前对于睡眠呼吸紊乱与胰岛素分泌及血糖变化的关系尚有争议，但有相关研究发现，在校正了肥胖引起的胰岛素抵抗后，AHI和空腹血糖水平、空腹胰岛素水平有独立相关性［8］。Bergman微小模型技术与多样本的IVGTT能同步测定和评估SI和胰岛β细胞功能，与目前评价胰岛细胞功能的金标准——葡萄糖钳夹试验相比，更省时省力，并且对胰岛素敏感性的评估结果被国际上认可。所以本研究采用了Bergman微小模型技术与FSIVGTT方案研究胰岛素敏感性，综合SI和HOMA-IR对患者的胰岛素抵抗程度进行评估。我们发现，肥胖的OSAHS患者与非OSAHS患者相比，胰岛素抵抗的程度更为严重，胰岛素敏感性较低。在校正了年龄及BMI的影响后，AHI和空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR及SI均独立相关，说明AHI是胰岛素敏感性降低及胰岛素抵抗发生的独立危险因素。究其原因，一方面，OSAHS患者因长期低氧血症导致交感肾上腺系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴活动，从而分泌大量的儿茶酚胺及糖皮质激素；同时抗胰岛素激素分泌增加，肝脏脂肪浸润导致对抗胰岛素激素的灭活降低，共同导致胰岛素及其受体的亲和力下降，引起胰岛素抵抗。另一方面，低氧血症使机体出现多种激素及细胞因子的分泌异常，尤其是性激素水平降低及TNF-α、瘦素水平增加，从而降低外周组织对胰岛素的敏感性，诱发高胰岛素血症和胰岛素抵抗［8］。

据此，我们要更加关注青少年肥胖患者OSAHS发病情况，建议其监测随访血糖、胰岛素水平，对于可能存在的胰岛素抵抗、糖耐量异常甚至糖尿病做到及早发现、及早治疗。

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Comparative analysis of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and insulin resistance in obese young adults

LIWan-yu，HONG Jie，SHI Juan，MIAO Lin，WANG Rui，WANG Bo-kai，ZHANG Juan-juan，GU Wei-qiong，ZHANGYi-fei，HE Shi-fang＊.Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases，Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

HE Shi-fang，Email：shifangher＠hotmail.com

ObjectiveTo investigate the relationship between insulin resistance and the severity of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）by comparing the clinical conditions of obese young adults with or without OSAHS.Methods A total of250 obese young adultswere collected consecutively from the specialized outpatient clinic for obesity in Ruijin Hospital.Polysomnography was applied to diagnose OSAHS and apnea hypopnea index（AHI）to evaluate the severity of OSAHS.All subjects underwent a standard 75g oral glucose tolerance test（OGTT）in order to evaluate their glucose tolerance levels.Insulin resistance was determined by homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）and by the insulin sensitivity index（SI）derived from Bergman′sminimalmodel.Results All subjects were divided into 4 groups according to AHI levels：non-OSAHS group，mild OSAHS group，moderate OSAHS group and severe OSAHSgroup.With the increasing of OSAHSseverity，bodymass index（BMI），waist circumference，neck circumference，waist hip ratio，fasting blood glucose（FPG），lipid profiles and hemoglobin Alc（HbAlc）all increased（P＜0.05）but SIdecreased（P＜0.05）.After adjustment for age and BMI，FPG，fasting insulin，HOMA-IR and SI were all independently associated with AHI levels.Conclusions The severity of OSAHS was positively associated with insulin resistance and negatively correlated with insulin sensitivity in obese young adults.（Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：145-148）

Obesity；Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Insulin resistance；Young adults

2012-07-25）

（本文编辑杨美琴）

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病临床医学中心＊耳鼻喉科上海200025

何士方（Email：shifangher＠hotmail.com）