血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在慢性肾脏疾病治疗中的应用

林攀 刘红

（复旦大学附属中山医院肾脏科 上海 200032）

血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）是目前广泛使用的降压药。对肾脏疾病患者，这两类药物还有独立于降压作用之外的减少蛋白尿的作用，在保护肾功能、延缓肾脏疾病的进展方面起到了极其重要的作用[1]。

1 ACE抑制剂和ARB的肾保护作用机制

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）在调节血压方面起着重要作用，同时也参与着慢性肾脏损伤的发生和发展。血管紧张素Ⅱ可直接收缩血管平滑肌、刺激醛固酮生成、激活交感神经系统及增加钠离子的重吸收，导致血压升高。而ACE抑制剂或ARB能阻断血管紧张素Ⅱ的作用、延缓慢性肾脏疾病的进展，作用机制主要包括：①血流动力学作用。ACE抑制剂或ARB能通过扩张入球小动脉和出球小动脉且扩张出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉的作用而降低肾小球球内高灌注、高滤过和高血压的“三高”程度，由此有效降低肾内血压而产生保护肾脏、减少蛋白尿的效果。②改善肾小球滤过屏障的通透性。肾小球毛细血管壁的内皮细胞、基底膜和上皮细胞足突组成了肾小球的滤过屏障，只有水分和一些小分子的排泄物能够通过并最终经尿液排出，而血液中的有效成分如红细胞、血浆蛋白等则不能通过此滤过屏障，从而维持了机体的平衡。但在肾脏疾病、特别是肾小球疾病患者中，肾小球的滤过屏障受损、通透性增加，使得健康情况下不能通过此滤过屏障的一些血液中的大分子蛋白也能通过此屏障滤出，导致经尿液丢失大量的蛋白质。在多种慢性肾脏疾病中，蛋白尿都是造成肾脏损伤的独立的危险因素。ACE抑制剂或ARB可通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用和降低肾内压而改善肾小球滤过屏障的通透性，进而减少血浆蛋白的滤出和减少蛋白尿。③抑制肾组织炎症反应和硬化。血管紧张素Ⅱ在肾脏中可以通过β-转化生长因子促进各种肾脏细胞增生、促进肾小球细胞外基质增多以及促进炎症细胞的浸润、吞噬和黏附功能等，从而造成肾脏损害。ACE抑制剂或ARB能抑制血管紧张素Ⅱ的作用，有效抑制细胞增生和肥大、减少肾小球细胞外基质增多、延缓肾纤维化进展。

2 ACE抑制剂和ARB的临床指征

在2006年美国“肾脏病与透析生存质量指导（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI）”发表的指南中，ACE抑制剂和ARB的适应证包括：①慢性肾脏疾病伴有血压升高（＞130/80 mmHg）患者；②慢性肾脏疾病伴有蛋白尿患者（无论伴或不伴有高血压）；③出现微量蛋白尿［尿蛋白值与尿肌酐值之比（albumin/creatinine ratio, ACR）在30～300 mg/g间］或大量蛋白尿（ACR＞300 mg/g）的糖尿病肾病患者；④ACR＞200 mg/g的非糖尿病肾病患者[2]。2012年“改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）”发表的指南提出，对伴有蛋白尿的多种肾小球疾病，非免疫抑制治疗均应首选ACE抑制剂或ARB。如对IgA肾病，当患者尿蛋白值在0.5～1.0 g/d间时，建议单用ACE抑制剂或ARB治疗；只有当患者的尿蛋白值在使用最大可耐受剂量的ACE抑制剂或ARB治疗3～6个月后仍＞1.0 g/d时，才建议加用泼尼松治疗[3]。

一些大型临床研究为ACE抑制剂或ARB在肾脏疾病治疗中的应用提供了循证医学依据。

ACE抑制剂用于治疗肾脏疾病的大型临床研究主要有“ESPIRAL”试验和“REIN”研究。“ESPIRAL”试验是一项在241例原发性肾脏病伴血清肌酐值进行性升高患者中进行的随机、开放性、多中心研究，随访3年以上。结果显示，ACE抑制剂福辛普利（10～30 mg）组的终点事件发生率为21%，显著低于硝苯地平组的36%。福辛普利可显著减少血清肌酐值加倍率，并使需要透析的危险性下降44%[4]。“REIN”研究以352例无糖尿病的有持续蛋白尿的慢性肾脏疾病患者为对象，发现与安慰剂相比，ACE抑制剂雷米普利可显著延缓大量蛋白尿组患者肾小球滤过率的下降，并减少进展至终末期肾脏疾病的危险性[5]。

2002年发表的“LIFE”研究[6]和2005年发表的“RENAAL”研究是较早证实ARB具有肾脏保护作用的大型临床研究。“RENAAL”研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，入选了1 513例2型糖尿病（年龄31～70岁）患者，平均随访3.4年。结果发现，与安慰剂组相比，氯沙坦组的血清肌酐值加倍率降低25%、终末期肾脏疾病率降低28%[7]。2013年发表的日本“KVT”研究显示，与对照组相比，ARB缬沙坦组患者的血清肌酐值加倍或进展至终末期肾脏疾病的危险分别降低31.5%和42.6%[8]。此外，Vejakama等[9]的荟萃分析显示，对2型糖尿病患者，ACE抑制剂或ARB能较其他类别的降压药更有效地降低血清肌酐值加倍危险、减少蛋白尿和延缓进展至终末期肾脏疾病的危险。

由于ACE抑制剂和ARB同时有降压和减少蛋白尿、保护肾脏的作用，故适用于有高血压和蛋白尿的慢性肾脏疾病患者治疗，也适用于仅有蛋白尿、但无高血压的慢性肾脏疾病患者治疗。

3 联合使用ACE抑制剂和ARB

ACE抑制剂和ARB拮抗血管紧张素Ⅱ的作用机制不同。ACE抑制剂是通过抑制ACE的活性而降低血管紧张素Ⅱ的水平，由此舒张小动脉和小静脉而降低血压的。ARB则通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合产生作用。在理论上，这两类药物的联合使用可以更全面地抑制RAAS，从而更有效地减少肾脏疾病患者的蛋白尿和保护肾功能。但是循证医学数据并不支持上述推测。2007年发表的Jennings等[10]的荟萃分析显示，联合使用ACE抑制剂和ARB治疗能较单用ACE抑制剂更显著地减少肾脏疾病患者的蛋白尿，但联合治疗患者的肾小球滤过率轻度降低且血钾水平升高风险提高。2008年发表的“ONTARGET”研究共入选了25 620例有冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病或糖尿病伴靶器官损害（但无心力衰竭）的高危患者，他们被随机分为替米沙坦（80 mg/d, 8 542例）、雷米普利（10 mg/d, 8 576例）和替米沙坦联合雷米普利（8 502例）治疗3组，平均随访56个月。结果发现，接受ACE抑制剂和ARB联合治疗的高危心血管疾病患者的不良反应明显增多，尤其是低血压、高钾血症和急性肾损伤的发生率提高，需急诊透析的患者数也增多[11]。因此，不建议高危患者联合使用ACE抑制剂和ARB治疗[12]。国内学者2012年发表的一项对IgA肾病研究的荟萃分析也得出了类似结论：使用ACE抑制剂和ARB联合治疗可以较单药更有效地减少IgA肾病患者的蛋白尿，但并不能更有效地保护肾功能[13]。不过，也有一些小样本的短期研究显示，ACE抑制剂和ARB联合使用可更有效地减少蛋白尿，且副作用也未增加[14-15]。由于没有充分的循证医学证据显示联合治疗的效果优于单药治疗，故慢性肾脏疾病患者、尤其是年龄＞65岁的肾功能减退患者应慎用ACE抑制剂和ARB联合治疗。

4 禁用或慎用ACE抑制剂和ARB的情况

1）妊娠和哺乳妇女：ACE抑制剂和ARB均可引起胎儿畸形，故妊娠或哺乳期妇女禁用。

2）肾动脉狭窄、重度血容量减少和肾功能不全患者：ACE抑制剂和ARB会减少肾脏灌注量，故双侧肾动脉狭窄患者禁用，一侧肾动脉狭窄、重度血容量减少或估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜40 ml/（min·1.73 m2）的患者应慎用。

3）初始使用时：ACE抑制剂或ARB在初始使用时会在一定程度上降低肾小球滤过率、导致程度不等的血清肌酐值升高现象，故对有基础肾功能不全或心力衰竭等患者可能造成进行性肾功能减退。为此，在开始使用ACE抑制剂或ARB时必须严密监测患者血清肌酐值的变化。若患者用药1～2个月后血清肌酐值升高＞30%，一般需降低剂量、甚至停药。为避免或减轻用药后血清肌酐值升高，治疗时应从小剂量开始，然后逐渐增加至最大耐受剂量（用于减少蛋白尿时所需剂量大于降压时所用剂量），并根据血清肌酐值调整用药剂量。我国侯凡凡院士进行的临床研究显示，对血清肌酐值≥4 mg/dl的肾脏疾病患者，使用ACE抑制剂治疗仍可延缓慢性肾脏疾病的进展，但此时因易引起高钾血症等并发症，故临床应用时应更慎重，且必须在专科医生的指导下用药。

4）与其它药物共用：慢性肾脏疾病患者若在使用造影剂的同时或之前使用ACE抑制剂或ARB治疗，造影剂肾病的发生率将显著提高，而ACE抑制剂或ARB治疗是导致造影剂肾病的独立危险因素。因此，慢性肾脏疾病患者在使用造影剂之前应停用或慎用ACE抑制剂或ARB[16]。慢性肾脏疾病患者在围手术期使用ACE抑制剂或ARB治疗易出现急性肾损伤，应慎用[17]。ACE抑制剂或ARB与非甾体类抗炎药（如吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸或萘普生等）共用可能会加重肾功能不全，需慎用。

5 目前存在的争议

循证医学证据证明，ACE抑制剂和ARB不仅可以有效地降低血压，而且具有独立于降压作用之外的减少慢性肾脏疾病患者的蛋白尿、保护肾功能的作用。因此，目前ACE抑制剂和ARB已广泛用于慢性肾脏疾病患者的治疗。不过，现对此仍存在不少争议。

1）虽然使用ACE抑制剂或ARB治疗的依据来自随机、对照研究结果，但这些研究本身存在一些设计缺陷[18]：①研究入选的多为中、青年患者，他们的肾功能良好、合并症少，能很好地耐受最大剂量的ACE抑制剂或ARB治疗。②研究的随访时间往往较短，某些研究的随访时间甚至只有8～12周。③虽然强调ACE抑制剂和ARB有独立于降压作用之外的减少蛋白尿的作用，但理论依据不足。事实上，在一些大样本的研究如“HOPE”、“RENAAL”和“IDNT”研究中，ACE抑制剂或ARB治疗组患者的平均血压低于对照组。④研究中中止治疗的患者比例较高。如在“RENAAL”研究中，治疗组和对照组的停药率分别达46.5%和53.5%。⑤统计学上存在偏差。如“RENAAL”研究显示，虽然与对照组相比，治疗组患者的血清肌酐值加倍、进展至终末期肾脏疾病的危险降低，但死亡率却提高了。此外，过去有关ACE抑制剂或ARB的大样本研究对治疗相关不良反应的评价不足。因此，将这些随机、对照研究得出的结果推广应用于所有的慢性肾脏疾病患者（尤其是具有多种其他脏器疾病或年龄＞65岁以上的老年患者）是有一定风险的。

2）血管紧张素Ⅱ是体内重要物质，参与机体的多种正常的生理过程、包括肾损伤后的修复过程。快速、全面地抑制血管紧张素Ⅱ可能会造成机体功能的紊乱。

3）肾脏疾病的疾病类型多样、发病机制众多，不可能仅通过抑制RAAS就达到对所有的肾脏疾病患者的肾保护作用。事实上，在“ONTARGET”研究中，过度抑制RAAS并未获得更好的肾保护作用[11]。

6 结语

ACE抑制剂和ARB的应用开创了肾脏疾病治疗的新时代。ACE抑制剂和ARB能够有效降低血压、减少蛋白尿、延缓慢性肾脏疾病的进展。对慢性肾脏疾病患者，如其尿蛋白值＞0.5 g/24 h，则无论是否有高血压，只要无禁忌证，都可开始使用ACE抑制剂或ARB治疗。至于药物的选择，应选择长效制剂，从小剂量开始用药，逐渐增加至最大可耐受剂量。但对肾功能明显减退或老年、或在同时使用其他可致肾损伤或有肾毒性药物的患者，使用ACE抑制剂或ARB治疗需慎重，应根据病情作个体化选择，且不建议联合使用ACE抑制剂和ARB。使用ACE抑制剂或ARB治疗可能出现高钾血症、咳嗽和急性肾损伤等副作用，故必须在医生的指导下用药，同时密切随访并监测肾功能和电解质等指标的变化，以期能够长期安全、有效地使用ACE抑制剂或ARB治疗，最大程度地发挥药物的肾脏保护作用。

[1] 陈颖颖, 丁峰. 肾素-血管紧张素系统阻断剂在慢性肾病治疗中的应用[J]. 上海医药, 2013, 34(1): 5-9.

[2] KDOQI, National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease [J]. Am J Kidney Dis,2006, 47(5 Suppl 3): S11-S145.

[3] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis [J]. Kidney Int, 2012,2(Suppl 2): 139-274.

[4] Marin R, Ruilope LM, Aljama P, et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease [J]. J Hypertens, 2001, 19(10): 1871-1876.

[5] Schadlich PK, Brecht JG, Brunetti M, et al. Cost effectiveness of ramipril in patients with non-diabetic nephropathy and hypertension: economic evaluation of Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN) study for germany from the perspective of statutory health insurance [J]. Pharmacoeconomics, 2001,19(5): 497-512.

[6] Wachtell K, Palmieri V, Olsen MH, et al. Urine albumin/creatinine ratio and echocardiographic left ventricular structure and function in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Losartan Intervention For Endpoint reduction [J]. Am Heart J, 2002, 143(2): 319-326.

[7] Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy [J]. N Engl J Med, 2001,345(12): 861-869.

[8] Yasuda T, Endoh M, Suzuki D, et al. Effects of valsartan on progression of kidney disease in Japanese hypertensive patients with advanced, predialysis, chronic kidney disease:Kanagawa Valsartan Trial (KVT) [J]. Hypertens Res, 2013,36(3): 240-246.

[9] Vejakama P, Thakkinstian A, Lertrattananon D, et al. Renoprotective effects of renin-angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta-analysis [J]. Diabetologia, 2012, 55(3): 566-578.

[10] Jennings DL, Kalus JS, Coleman CI, et al. Combination therapy with an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for diabetic nephropathy: a meta-analysis [J]. Diabet Med, 2007, 24(5): 486-493.

[11] The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events [J]. N Engl J Med,2008, 358(15): 1547-1559.

[12] Palmer AJ, Annemans L, Roze S, et al. An economic evaluation of irbesartan in the treatment of patients with type 2 diabetes, hypertension and nephropathy: cost-effectiveness of Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) in the Belgian, and French settings [J]. Nephrol Dial Transplant,2003, 18(10): 2059-2066.

[13] Cheng J, Zhang X, Tian J, et al. Combination therapy an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for IgA nephropathy: a meta-analysis [J]. Int J Clin Pract, 2012,66(10): 917-923.

[14] 毛茂津. 联合使用ACEI和ARB对慢性肾脏疾病血压、蛋白尿的影响[J]. 中国医药导报, 2007, 4(26): 25-26.

[15] 李小飞, 余学清. 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂治疗慢性肾脏疾病患者蛋白尿的临床疗效对照研究[J]. 中国医药导报, 2012, 9(35): 69-70.

[16] Kiski D, Stepper W, Brand E, et al. Impact of reninangiotensin-aldosterone blockade by angiotensin-converting enzyme inhibitors or AT-1 blockers on frequency of contrast medium-induced nephropathy: a post-hoc analysis from the Dialysis-Versus-Diuresis (DVD) trial [J]. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25(3): 759-764.

[17] Thakar CV, Kharat V, Blanck S, et al. Acute kidney injury after gastric bypass surgery [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2007,2(3): 426-430.

[18] Onuigbo MAC. Can ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers be detrimental in CKD patients? [J]. Nephron Clin Pract, 2011, 118(4): c407-c419.