肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗高血压的研究进展

陶蓉

（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科 上海 200025）

高血压是引起心血管疾病和导致死亡的最主要原因之一。据估计，大约有13.5%的心血管相关死亡原因归因于高血压[1]。血压的控制对于改善心血管疾病的发生与发展、降低死亡率至关重要。我国2010年发表的高血压防治指南指出，我国人群高血压患病率仍呈增长态势，每5个成人中就有1人患高血压，估计目前全国至少有2亿高血压患者，约占全球高血压人数的1/5[2]，但高血压的知晓率、治疗率和控制率较低。相比之下，欧美国家的高血压控制率却在过去10年间获得了不小的进步：在美国，由29%提高到47%[3]；在欧洲，由2002年的36%提高到2010年的46%[4]。这种进步与降压药物的合理应用及联合治疗密切相关，其中就包括了以肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）为标靶的药物。

RAS在维持血压、调节水-钠平衡和细胞生长以及心血管微环境稳定中扮演着重要角色[5]。RAS的过度激活会导致高血压、糖尿病、心力衰竭和肾脏疾病等，尽管起初表现为机体的一种代偿机制，但最终可造成严重后果。因此，抑制RAS过度激活是改善心血管疾病预后的一种必不可少的手段。目前，RAS抑制剂主要包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB）和肾素抑制剂等，它们在高血压治疗中的应用非常广泛。本文就近年来RAS抑制剂在高血压治疗中的研究进展作一综述。

1 ACE抑制剂

ACE抑制剂是一类抗高血压药物，降压机制包括：①抑制循环和组织中的ACE，使血管紧张素（angiotensin,Ang）Ⅰ不能转化成AngⅡ，产生扩张血管、降低血压的作用；②减少缓激肽的降解、升高一氧化氮和前列腺素的含量，产生额外的血管扩张和保护内皮功能的作用；③抑制ACE活性，减少Ang(1-7)的降解和增加Ang(1-7)的主要前体物质AngⅠ的水平，而Ang(1-7)具有直接扩张血管和抑制血管平滑肌增生的作用。ACE抑制剂已广泛用于高血压患者，在降压的同时还显示有靶器官保护作用。

2008年公布的“HYVET”研究旨在评价降压治疗对≥80岁的高龄高血压人群卒中风险及死亡率的影响，共入选3 845例高龄高血压患者，随机分为ACE抑制剂治疗组、利尿剂治疗组和安慰剂组。主要终点是致死性和非致死性脑卒中，平均随访期为2.1年。结果发现，ACE抑制剂降压治疗能显著降低高龄高血压患者的全因死亡率和卒中死亡率，同时显著减少心力衰竭和心血管终点复合事件[6]。同年公布的“ADVANCE”研究是迄今为止规模最大的以观察2型糖尿病患者的血管事件为终点的研究，其目的在于评价强化降压治疗在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件发生率方面的益处。该研究共入选11 140例（中国患者3 293例）2型糖尿病患者，一组患者接受ACE抑制剂和利尿剂的联合治疗、另一组患者接受常规治疗，随访4.3年。结果显示，与常规治疗相比，强化降压治疗不仅能有效降低患者的血压，而且能显著降低患者的死亡率、大血管和微血管并发症以及肾脏疾病的发生风险[7]。2012年发表在《European Heart Journal（欧洲心脏杂志）》上的一项荟萃分析共纳入20项有关心血管发病率和死亡率的大型临床研究，其中超过2/3的研究对象为高血压患者，分为RAS抑制剂治疗组和对照组。结果显示，ACE抑制剂治疗组的全因死亡率下降10%[8]。

2 ARB

ARB也已确立了在高血压治疗中的一线用药地位，其降压机制包括：①阻断由ACE途径或非ACE途径产生的AngⅡ与其AT1受体的特异性结合，由此产生扩张血管、降低血压的作用，被认为较ACE抑制剂的作用更直接和更安全；②由于失去负反馈机制，导致血浆AngⅡ水平增加并增强AngⅡ与其另一受体AT2的结合，从而产生促血管扩张和抗血管增生的作用。ARB对高血压患者还有肾脏保护、逆转左心室肥厚和改善血管重构等作用。

目前应用的ARB为AT1受体拮抗剂，俗称沙坦类药物，可根据化学结构分为联苯四氮唑类（氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦）和非联苯四氮唑类（依普沙坦和替米沙坦）两类。奥美沙坦是上市的第7个ARB，具有很强、甚至超过其他ARB的降压作用。奥美沙坦还能改善内皮依赖的冠状动脉扩张和减少血管炎症[9]。“VOIS”研究主要观察了奥美沙坦对非糖尿病的1级高血压患者血管重构的影响，患者分别接受奥美沙坦或阿替洛尔治疗12个月。结果显示，两组患者的血压下降幅度相似，但奥美沙坦组患者的血管壁厚度、中膜横断面积和血管壁面积/流量比值均明显下降，而阿替洛尔组的这些指标值无明显变化[10]。不过，并非所有有关奥美沙坦的研究都获得了阳性结果。例如，2011年公布的“奥美沙坦与糖尿病微量白蛋白尿预防对照（ROADMAP）”研究[11]和“奥美沙坦降低终末期糖尿病肾病发生率（ORIENT）”研究[12]的结果就不尽如人意。尽管这两项研究都提示，在高血压患者中，奥美沙坦具有可靠的肾脏保护作用，但其治疗的心血管死亡率却高于安慰剂组。分析原因，可能是血压的过度降低加重了病变组织（器官）的缺血，从而对患者的预后产生了不利影响。

2011年美国FDA又批准阿齐沙坦（azilsartan）治疗成人高血压。阿齐沙坦是最新的ARB，是一种前体药物，可经水解、吸收后转化为活性物质，生物利用度为60%，半衰期约12 h。实验室和临床研究提示，由于与AT1受体的独特的结合特点，阿齐沙坦具有超越其他ARB的强力而持久的降压效果。一项在日本高血压患者中进行的研究比较了阿齐沙坦和坎地沙坦的降压效果，结果发现无论是收缩压还是舒张压，阿齐沙坦的降压作用均优于坎地沙坦，而两组的安全性和耐受性无差异[13]。阿齐沙坦与缬沙坦的比较研究也得到了类似结果：阿齐沙坦能更显著地降低患者的24 h平均血压[14]。另有研究报道，阿齐沙坦具有降压外的保护作用[15]，可能与其影响心肌细胞代谢、增加了心肌细胞对葡萄糖的吸收和利用有关。还有学者认为，阿齐沙坦可通过抑制血管壁的纤溶酶原激活抑制物Ⅰ型蛋白的表达而促进动脉粥样硬化斑块的稳定[16]。尽管这些结果令人振奋，但要确定阿齐沙坦在靶器官保护和改善心血管预后方面的作用仍须进行更多的研究。

3 肾素抑制剂

肾素抑制剂能从源头上阻断RAS激活，抑制肾素、使之不能与底物作用，阻止AngⅠ和AngⅡ的生成，降低血浆肾素水平。但由于肾素有种属特异性，肾素抑制剂的开发曾因生物利用度低、作用维持时间短和合成复杂等原因而遭遇不少困难。随着首个可口服的非肽类肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）的上市，肾素抑制剂已开始用于临床治疗高血压。

阿利吉仑已获得2009年欧洲高血压防治指南的推荐，特别是与其他降压药物联用。阿利吉仑已在高血压伴有左心室肥厚、蛋白尿、心肌缺血或心力衰竭患者中进行过相关临床研究。其中“ALLAY”研究入选的是高血压伴有左心室肥厚患者，分别给予阿利吉仑或氯沙坦治疗，结果两组的血压和左心室重量指数的降幅都无显著差异[17]。“AVOID”研究入选的是高血压伴有2型糖尿病的患者，给予阿利吉仑治疗6个月。与其他降压治疗组相比，虽然在血压的降幅上没有差异，但阿利吉仑能更显著地降低患者的尿白蛋白对肌酐比值[18]。“ALOFT”研究入选的是高血压合并心力衰竭患者（平均左心室射血分数为31%），他们在接受标准治疗的基础上再分别加用阿利吉仑或安慰剂。结果发现，阿利吉仑能较安慰剂显著降低患者的脑钠肽水平（分别降低61%和12.2%,P＝0.016），提示可能与改善了患者的血液动力学参数有关[19]。2013年公布的在心力衰竭患者中进行的“ASTRONAUT”研究也显示，阿利吉仑治疗组的疗效与对照组没有显著性差异。

4 RAS抑制剂的联用

由于ACE抑制剂和ARB的作用机制明确，故学者们也观察了联合使用ACE抑制剂和ARB以双重阻断RAS的作用，并有一些研究显示出积极的效果。例如，“CALM”、“COOPERATE”和“CALMⅡ”研究都显示，使用ACE抑制剂和ARB联合治疗能更好地保护肾脏、减少蛋白尿。不过，对这两类药物联用的益处和风险始终存在着争议。在高危患者或靶器官已受损的糖尿病患者中进行的“ONTARGET”研究比较了ACE抑制剂和ARB联用与各单药治疗对心血管事件的影响，结果显示尽管两药联用可产生额外的降压效果，但心血管事件率没有减少，且高钾血症、肾功能恶化和低血压的发生率明显更高[20]。

那么，在高血压治疗中能否联用肾素抑制剂和ACE抑制剂或ARB呢？较早前的研究表明，阿利吉仑联用其他RAS抑制剂如ACE抑制剂或ARB能够获得较单药治疗更大的降压效果[21]，其机制被认为是ACE抑制剂或ARB会反射性地引起血浆肾素水平增高，而阿利吉仑具有降低血浆肾素水平的作用。但需注意的是，2011年提前中止的在糖尿病合并肾病患者中进行的“ALTITUDE”研究[22]以及在高危的心肌梗死后患者中进行的“ASPIRE”研究[23]都显示，在ACE抑制剂或ARB治疗的基础上联用阿利吉仑不能获得额外的心血管益处且反而会增加副作用。最新发表的欧洲高血压防治指南更是明确提出，由于缺乏循证证据，目前不推荐高血压患者联用2种RAS抑制剂[24]。

5 结语

RAS抑制剂在高血压治疗中有着不可撼动的地位。预期在不久的将来还会不断有新的RAS抑制剂问世以及有关RAS抑制剂的研究报道，从而继续推动高血压治疗的临床进步。

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