血管紧张素转化酶抑制剂在冠心病治疗中的应用

周艳丽 李新立

（南京医科大学第一附属医院心内科 南京 210029）

血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）抑制剂已上市30余年，有一系列的治疗各类心血管疾病的临床试验数据。ACE抑制剂可通过多种机制减少心血管事件的发生：改善内皮功能、增加缓激肽水平、增加内皮一氧化氮合成酶的表达和活性、减少平滑肌增生因子的表达，改善内皮依赖性的血管扩张；抑制血管炎症反应，减少动脉粥样硬化的进展；减少金属蛋白酶的活化，增强斑块的稳定性；减少血栓形成，改善纤维蛋白溶解作用；抗增值作用，减轻心肌梗死后的心肌重构。ACE抑制剂已被推荐用于治疗高血压、心力衰竭、冠心病和心肌梗死以及高危人群的二级预防，并被写入了国内、外相关指南。ACE抑制剂治疗冠心病的临床价值已得到大量循证医学证据的证明。本文从循证医学证据和相关指南推荐级别的角度，就ACE抑制剂在冠心病治疗中的应用作一概述。

1 治疗急性ST段抬高型心肌梗死

ACE抑制剂早期干预急性心肌梗死的临床试验有“CONSENSUS-Ⅱ”、“GISSI-3”、“ISIS-4” 和“CCS-1”等研究。这几项试验入选的是心肌梗死后24～36 h内的患者，治疗期为4～6周，结果都显示ACE抑制剂治疗组的死亡率下降，但下降幅度较小。对这几项临床试验的荟萃分析显示，ACE抑制剂治疗组和安慰剂组的30 d死亡率分别为7.1%和7.6%，相当于每用ACE抑制剂治疗1 000例患者4～6周就可以减少4.8例患者死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者的获益更大，而低危（如不伴有心力衰竭的下壁梗死）患者未能获益[1]。

晚期干预（在心肌梗死48 h后开始使用ACE抑制剂治疗）急性心肌梗死的临床试验有“SAVE”、“AIRE”和“TRACE”等研究。对这3项试验的荟萃分析显示，使用ACE抑制剂治疗能使心肌梗死后患者的总死亡率下降26%，相当于每1 000例患者接受ACE抑制剂治疗30个月可避免约60例患者死亡。此外，ACE抑制剂治疗组的再发心肌梗死率下减20%、因心力衰竭的再住院率下减27%[2]。

2010年发表的我国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》指出：对于合并左心室射血分数（Leftventricular enjection fraction, LVEF）≤40%或肺淤血以及伴有高血压、糖尿病或慢性肾病的ST段抬高型心肌梗死患者，只要无使用禁忌证，就应该尽早使用ACE抑制剂（I类适应证，A级证据）。发病24 h后，如无禁忌证，所有ST段抬高型心肌梗死患者均应接受ACE抑制剂的长期治疗（I类适应证，A级证据）。发病24 h内，对前壁心肌梗死患者，如无低血压（收缩压＜100 mmHg）和没有使用此类药物的禁忌证，应尽早口服ACE抑制剂治疗；对非前壁心肌梗死患者、低危（LVEF正常、心血管危险因素控制良好或已经接受血运重建治疗）患者、无低血压（收缩压＜100 mmHg）或没有使用此类药物的禁忌证的患者，使用ACE抑制剂治疗也可能获益（IIa类适应证，B级证据）。

2 治疗非ST段抬高的心肌梗死

有关ACE抑制剂治疗非ST段抬高的心肌梗死的临床试验较少。对“ISIS-4”研究的亚组分析显示，因治疗时间短，ACE抑制剂治疗患者未能获益。对“SMILE”研究中的526例非ST段抬高的前壁心肌梗死患者的进一步分析显示，使用佐芬普利治疗6周患者的主要终点事件发生率下降65%、1年死亡率下降43%[3]。

2012年发表的我国《非ST段抬高的急性冠脉综合征诊断和治疗指南》指出：除非不能耐受，所有非ST段抬高的急性冠脉综合征患者都应接受ACE抑制剂的治疗（I类适应证，C级证据）。

3 治疗稳定型心绞痛

“HOPE”研究结果显示，使用雷米普利治疗能使无心力衰竭的高危血管疾病患者的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的相对危险性下降22%[4]。“EUROPA”研究结果显示，使用培哚普利治疗能使无心力衰竭的稳定型心绞痛患者的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或成功复苏的心跳骤停）的相对危险性下降20%[5]。

然而，2001年公布的“QUIET”研究、2004年公布的“PEACE”研究、2005年公布的“IMAGING”研究和2006年公布的“DREAM”研究结果让人们对所有冠心病患者均应服用ACE抑制剂产生了怀疑。“QUIET”试验入选了血压正常、低密度脂蛋白胆固醇水平≤4.3 mmol/L、LVEF≥40%的冠心病患者，结果发现喹那普利治疗组和安慰剂组的心血管事件发生率无明显差异[6]。“PEACE”研究观察了ACE抑制剂群多普利4 mg/d治疗对心功能正常或轻度降低（LVEF＞40%）的病情稳定的低危冠心病患者长期预后的影响。平均随访4.8年后的结果显示，群多普利治疗组的一级复合终点率与安慰剂组相似，在一级复合终点的各组分（心血管死亡、非致死性心肌梗死或血运重建）上的疗效也与安慰剂组没有差异[7]。“IMAGINE”研究的目的在于评价无ACE抑制剂使用适应证的冠心病患者在接受冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting, CABG）后极早期（≤7 d）每日服用喹那普利40 mg能否降低缺血性临床事件的发生率，一级复合终点由心血管死亡或复发的心脏骤停、非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建、因不稳定型心绞痛住院、诊断明确但不需住院的心绞痛、脑卒中或需要住院治疗的充血性心力衰竭组成。随访43个月后的结果发现，除非致死性心肌梗死外，喹那普利组的其余各一级复合终点组分的发生率都未高于安慰剂组[8]。“DREAM”研究以空腹血糖和（或）糖耐量异常的患者为对象，结果发现使用雷米普利治疗不能较安慰剂降低患者的心血管事件发生率[9]。不过，对“EUROPA”研究、“HOPE”研究和“PEACE”研究这3项临床试验的荟萃分析结果表明，ACE抑制剂能显著降低伴有无症状性左心室收缩功能不全或心力衰竭的冠心病患者的复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）事件发生率、总死亡率以及因心力衰竭住院和行CABG等风险[10]。

2007年发表的我国《稳定型心绞痛诊断与治疗指南》指出：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压或心肌梗死后左心室功能不全的患者都应使用ACE抑制剂治疗（I类适应证，A级证据）；所有有明确冠状动脉疾病的患者都应使用ACE抑制剂治疗（IIa类适应证，B级证据）。

4 ACE抑制剂在我国的应用现况

我国一项对14个城市的51家医院（三级甲等医院40家、三级乙等医院10家、二级甲等医院1家）共13 078例50～80岁高危冠心病患者服用ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers,ARB）治疗情况的调查发现，在应使用ACE抑制剂或ARB治疗的患者中，服药者比例仅为45.8%，且病史超过1年的患者的服药比例明显下降。即使是合并糖尿病或高血压的患者，服药比例也仅分别为46.1%和56.3%。回归分析显示，性别、合并心肌梗死或高血压病史、接受经皮冠状动脉介入治疗及病程长短是影响ACE抑制剂或ARB使用的主要因素。在使用的各种ACE抑制剂或ARB中，卡托普利的使用最为广泛[11]。总之，我国ACE抑制剂的实际应用离临床指南推荐有较大的差距，建议广大临床医生应更合理和规范地使用ACE抑制剂。

[1] ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group．Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systemic ovewiew of individual data from 100,000 patients in randomized trial [J]. Circulation,1998, 97(22): 2202-2212.

[2] Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systemic overview of data from individual patients [J]. Lancet, 2000, 355(9215): 1575-1581.

[3] Borghi C, Bacchem S, Esposti DD, et al. Effects of early angiotensin-converting enzyme inhibtion in patients with non-ST-elevation acute anterior myocardial infarction [J]. Am Hean J, 2006, 152(3): 470-477.

[4] The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients [J]. N End J Med, 2000, 342(3): 145-153.

[5] The EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) [J]. Lancet, 2003, 362(9386): 782-788.

[6] Pitt B, O’Neill B, Feldman R, et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function [J]. Am J Cardiol, 2001, 87(9): 1058-1063.

[7] The PEACE trial investigators. Angiotensin-convening enzyme inhibitors in stable coronary artery disease [J]. N End J Med, 2004, 351(20): 2058-2068.

[8] van Gilst WH, Warnica JW, Baillot R, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post-bypass Graft via INhibition of angiotensin-converting Enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease [J]. Am Heart J, 2006, 151(6): 1240-1246.

[9] DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) trial investigators, Gerstein HC, Yusuf S, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial [J].Lancet, 2006, 368(9541): 1096-1105.

[10] Dagenais GR, PogIle J, Fox K, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular disease without systolic disfunction or heart failure: a combined analysis of three trials [J]. Lancet, 2006,368(9535): 581-588.

[11] 刘佳敏, 葛蕾, 李静, 等. 高危冠心病患者血管紧张素转换酶抑制剂类药物应用现况调查[J]. 中华心血管病杂志,2013, 41(1): 18-22.