稳定型心绞痛患者半年内发生终点事件的随访研究

冯 妍，张京春，王以新，郭 芳，李田昌

在循证医学模式下，临床上针对以动脉粥样硬化为共同基础的心血管疾病采取了综合药物干预和非药物干预治疗，对预防患者发生全因死亡、心血管死亡、致命或非致命心肌梗死或脑卒中等终点事件具有重要的临床意义。终点事件可以从更加长远的角度评估某种疾病的预后及某种干预手段的远期疗效。本研究选择254例稳定型心绞痛患者并随访半年，对其中发生终点事件患者的临床特点、心血管危险因素、发病原因、服药情况、中医证型、血瘀证积分、中医症状积分、生化指标进行分析，并重点分析一级终点事件患者的临床特点及危险因素，为临床上进一步预防终点事件提供参考。

1 资料与方法

1．1 诊断标准 (1)冠心病:参照美国心脏病学院/美国心脏病学会 (ACC/AHA)2002年联合修订的《慢性稳定型心绞痛诊疗指南》［1-2］。(2)中医证型:参照全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会1986年5月修订的标准［3-4］。(3)痰证:参照《中华人民共和国行业标准·中医病证分类代码》。(4)血瘀证:参照中西医结合学会活血化瘀专业委员会制订的诊断标准并进行血瘀证评分［5］。 (5)体质指数(BMI)［6］:BMI=体质量 (kg)/身高2(m2)。体质量采用同仁医院电子体重测量仪测量，身高采用标准身高测量计统一测量;根据2005年《美国临床营养杂志》中关于中国成人BMI的建议，以BMI≥25 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖。(6)冠状动脉造影结果:采用内径法，以左主干 (LM)、左前降支(LAD)、左回旋支 (LCX)、右冠状动脉 (RA)中1支或多支血管管腔内径狭窄程度≥50%定义为心肌梗死;(7)高血压［7］:参照美国国家联合委员会关于高血压预防、检测、评估与治疗第7次报告 (JNC-Ⅶ)中的标准。

1．2 病例纳入与排除标准 纳入标准:既往有心肌梗死病史或确诊为冠心病，临床表现为无症状、稳定型劳累性心绞痛或急性冠脉综合征，病程超过1个月且病情稳定者;年龄≤75岁;签署知情同意书。排除标准:近1个月内有感染、发热、创伤、烧伤、手术史;活动性结核病或风湿免疫性疾病患者;严重心力衰竭患者，心脏射血分数 (EF)＜35%;合并严重心脏瓣膜疾病或心肌病;合并严重慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病或呼吸衰竭患者;已知的肾功能不全患者，男性血清肌酐 ＞221 μmol/L(2．5 mg/dl)，女性 ＞177 μmol/L(2．0 mg/dl)，或基础肝酶水平＞参考值上限的3倍，或合并肝硬化者;严重造血系统疾病患者;严重精神病患者;恶性肿瘤患者;器官移植患者;预期寿命＜3年者。

1．3 研究对象 根据以上标准选择2007年6月—2009年1月在北京同仁医院经冠状动脉造影确诊的稳定型心绞痛患者254例，其中男168例，女86例;平均年龄 (61．3±10．2)岁;既往史:高血压178例，糖尿病112例，高脂血症130例。

1．4 终点事件 一级终点事件:心肌梗死、脑卒中及因心血管事件死亡;二级终点事件:全因死亡、需行血运重建术(包括冠状动脉旁路移植术)、不稳定型心绞痛再住院。

1．5 随访 对所有入选患者跟踪随访半年，以参加随访日为起始点，以发生终点事件为终点，未发生终点事件者以随访截止日期为终点，中途失访者以最后一次随访时间为终点。生存时间的计算以首次终点事件的发生时间为准。

1．6 观察指标及检测方法 自行设计稳定型心绞痛患者随访表，随访内容包括病史、体格检查、症状、体征及合并用药等情况。记录患者一般资料如身高、体质量、性别、年龄，病史按照患者的描述结合近期住院病历中的描述综合分析;服药方法和服药种类需查阅患者随访时带来的近期服药病历;中医证型和症状表现由具有中医执业医师资格或中医中级职称的临床人员进行观察和判断并详细记录，采用佳能IXUS860相机记录患者舌像并存档，以备副高级职称及以上的临床中医师进行再判断;发病原因按照随访时患者的描述结合近期住院病历中的描述综合分析。生化指标的检测:患者均于清晨空腹静脉采血，采用免疫比浊法检测服药前后血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，酶比色法检测血脂水平，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)等;血、尿、便常规及丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、肌酐 (Cr)、空腹血糖 (FPG)的检测均由患者所在医院化验室统一完成。

1．7 统计学方法 应用SPSS 15．0软件包进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以±s)表示，方差齐时采用独立样本t检验，不齐时采用校正t检验;患者生化指标与发病天数之间的相关性分析采用双变量相关分析，服从正态分布时选择Pearson相关分析 (r值);以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 终点事件 254例稳定型心绞痛患者随访半年内共有10例发生终点事件，其中一级终点事件1例，为急性心梗死并死亡;二级终点事件9例，均为不稳定型心绞痛再入院。

2．2 临床特点 发生终点事件的10例患者中男6例，女4例;年龄≥65者7例，超重者4例。性格急躁者8例，平时工作劳累、压力大者6例，喜食咸食者6例，喜食甜食者6例，喜食肉食和油腻食品者5例，喜食辛辣食物者4例;睡眠差者3例;有吸烟史者4例，吸烟＞10支/d者1例。有高血压病史者10例，其中高血压3级8例，平时血压不达标4例;有糖尿病病史或糖耐量异常者5例，高脂血症9例，周围血管动脉硬化4例，陈旧性心肌梗死5例，其他病史7例。有冠状动脉血运重建史者10例，有冠心病早发家族史者5例;室壁肥厚2例，心功能不全纽约心脏病协会 (NYHA)分级≥2级者7例。冠状动脉造影结果:冠状动脉病变支数≥2支者8例，支架总长度≥26 mm(中位数)者6例。

2．3 服药情况 发生终点事件的10例患者中，服用阿司匹林肠溶片者8例，氯吡格雷者7例，硝酸酯类者6例，β-受体阻滞剂者8例，钙离子拮抗剂者5例，血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)者7例，他汀类药物者10例，加服中药者6例。

2．4 中医证型 发生终点事件的10例患者中，气虚型10例，血瘀型8例，痰浊型6例，阴虚型2例，阳虚型1例，气滞型1例。入组时血瘀证积分≥14分 (中位数)者7例，中医症状积分≥10分 (中位数)者6例。

2．5 发病诱因 发生终点事件的10例患者中，无明显诱因者8例，因受寒者1例，因劳累者1例。

2．6 生化指标 发生终点事件的10例患者入组时与发生终点事件时生化指标比较，仅hs-CRP水平间差异有统计学意义(P＜0．05);其他生化指标比较，差异均无统计学意义 (P＞0．05)。相关性分析结果显示，患者入组时生化指标与发病天数均无直线相关性 (P＞0．05，见表1)。

2．7 发生一级终点事件患者的临床特点 发生一级终点事件的为1例男性患者，年龄49岁，发病诱因为劳累和支架内再狭窄;该患者平时工作劳累且压力大，睡眠差，喜食咸食，有长期吸烟史且吸烟＞10支/d，有高血压病史和早发冠心病家族史。服用药物包括阿司匹林、氯吡格雷、ACEI/ARB、他汀类药物、β-受体阻滞剂，未加用中药。中医证型为气虚血瘀型，入组时血瘀证积分为24分，中医症状积分为12分。生化指标:FPG和ALT水平升高，LDL-C因服用他汀类药物控制较好，水平较低，但仍然未达到理想的2．00 mmol/L。

表1 发生终点事件的10例患者入组时与发生终点事件时生化指标比较 ±s)Table 1 Comparison of biochemical indexes at the time of end into the group and the occurrence of the event in the 10 patients with endpoint events

表1 发生终点事件的10例患者入组时与发生终点事件时生化指标比较 ±s)Table 1 Comparison of biochemical indexes at the time of end into the group and the occurrence of the event in the 10 patients with endpoint events

注:*为t′值;△各指标与发病天数的相关系数;ALT=丙氨酸氨基转移酶，Cr=肌酐，WBC=白细胞计数，NE%=中性粒细胞分数，LY%=淋巴细胞分数，RBC=红细胞计数，Hb=血红蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，Fib=纤维蛋白原，hs-CRP=超敏C反应蛋白

时间 ALT(U/L)Cr(μmol/L)(×109/L) NE% LY% RBC(×1012/L)WBC Hb(g/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)Fib(g/L)hs-CRP(mmol/L)7 5．37±5．66发生终点事件时 32±47 81．25±15．84 8．38±4．95 61．54±13．72 24．33±13．08 4．17±0．64 125．89±18．78 3．47±0．47 1．35±0．45 1．96±0．32 1．13±0．39 6．4±1．1 2．92±0．59 36．51±58．59 t(t′)值入组时 23±21 87．10±21．31 6．46±0．87 60．54±7．04 28．34±7．22 4．39±0．51 129．90±15．53 3．83±0．72 1．24±0．33 2．23±0．57 1．50±0．96 7．3±2．9 3．23±0．8．228 0．062 -0．338 -0．318 0．603 0．163 0．316* 4．067 P 值 0．189 0．194 0．246 0．608 0．297 0．229 0．223 0．203 0．537 0．286 0．237 0．211 0．243 0．046相关系数△ -0．57 -0．293 0．058 0．421 -0．595 0．324 0．109 -0 3．412 3．161 1．174 0．839*1．291 1．318 1．305*1．609 0．976 1．678 1．478 1．395* 1．592

3 讨论

3．1 临床特点 终点事件的发生受包括生活方式在内的多种因素的影响，中医学注重从整体观念、宏观角度综合分析患者病情，稳定型心绞痛多归属于“胸痹”、“真心痛”范畴，《杂病源流犀烛》认为七情除“喜之气能散外，余皆足令心气郁结而为心痛也”。本组随访患者中有10例患者在半年内发生了终点事件，从平时的生活状态来看，这些患者大多性格急躁，且工作劳累、压力大，生活节奏过快，生活压力过高，对患者情志造成影响，进而影响终点事件的发生。情志因素在稳定型心绞痛的发生中起着重要作用，即现代意义上的性格特点对患者发病的影响。发生终点事件的患者中大多喜食咸食、甜食及油腻食品，中医理论认为过食肥甘厚味易生痰生湿，阻止气血运行而发胸痹、真心痛。不良的生活方式、饮食结构及心理因素等对不稳定型心绞痛的发病具有重要影响，应建议患者注重生活起居、改善饮食结构、调节情志等。

3．2 心血管危险因素 心血管危险因素的概念于1961年由Kannel在弗雷明汉心脏研究中首次提出，迄今为止，已发现300多种心血管危险因素。目前公认的、常见的心血管危险因素有男性、年龄＞65岁、超重或肥胖 (BMI≥25 kg/m2)、目前吸烟＞10支/d、高血压病史、糖尿病病史、外周血管病病史、血脂异常、心肌梗死 (3个月前)、冠状动脉血运重建史、早发心血管病家族史、慢性肾病、心功能不全、左室肥厚等。本组发生终点事件的10患者中男性6例，年龄≥65者7例，超重者4例。10例患者均有高血压病史，且8例患者高血压分级为3级，平时血压不达标者4例。此外，患者还常伴有糖尿病病史、外周血管病病史、血脂异常、陈旧性心肌梗死病史、冠状动脉血运重建史、早发心血管病家族史、心功能不全等，吸烟＞10支/d、慢性肾病、左室肥厚等较为少见。因此，在临床诊疗工作中，应结合中国人群稳定型心绞痛发病特点，对具备心血管危险因素的患者给予更多的关注，并采取更加积极有效的防治措施，以到缓疾病进展时间、改善患者预后。

3．3 中医证型 本研究对发生终点事件的患者进行了中医辨证分型，发现患者大多为气虚、血瘀、痰浊证，且胸闷、胸痛、血瘀证症状较为严重。“恣食膏粱厚味者脾胃受损，运化失司，湿聚为痰，痰浊久留，血行不畅，痰瘀交阻而发胸痹”。膏粱厚味即肉食、油腻食物或口味偏咸、偏甜的食物。《素问·上古天真论》云:“……女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。……丈夫七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极;八八，则齿发去”，明确指出了随着年龄增长机体由盛转衰的自然规律。老年患者脏腑生理功能衰退，尤其是肾气渐衰，鼓动无力，血脉运行不利而导致痰阻血瘀，发为心痹。本组发生终点事件的10例患者中年龄≥65岁者7例，与中医传统理论及现代研究的心血管危险因素一致。因此，临床工作中应注重中医辨证分型属气虚、血瘀、痰浊型及老年心血管疾病患者的筛查，这也可能成为不稳定型心绞痛防治的一个方向。

3．4 生化指标 易损斑块形成和破裂与稳定型心绞痛患者发生终点事件密切相关，生化指标的检测对判断患者预后具有重要价值。胆固醇水平升高尤其是LDL-C水平升高是不稳定型心绞痛发生发展的重要条件，是冠心病的危险因素。本研究结果显示，发生终点事件的10患者入组时和发生终点事件时生化指标比较，仅hs-CRP水平有明显差异，其他生化指标间未见明显差异，且患者入组时生化指标与发病天数间均无直线相关性。hs-CRP在不稳定斑块形成和发展过程中起重要作用，临床上常将其作为早期检测指标以预测终点事件的发生［8-9］。但由于本研究样本例数较少，未能发现患者其他生化指标差异及其与发病天数之间的相关性，有待今后进一步扩大样本量深入研究。

中医学从整体观念出发，注重机体自身的调节及自身免疫力的提高。研究表明，大枣多糖可提高气血两虚模型小鼠红细胞计数 (RBC)、白细胞计数 (WBC)、血小板计数、血红蛋白 (Hb)及单核-巨噬细胞集落刺激因子水平［10-11］。本组患者中亦有在西药治疗的基础上加用中药治疗者，但中医药是否可以降低终点事件的发生风险还有待于进一步验证。

3．5 一级终点事件 一级终点事件在稳定型心绞痛终点事件中最为严重，因此，本研究对发生一级终点事件的患者进行了重点分析。该例患者为男性，平时工作劳累且压力大，喜食咸食，有高血压病史和早发冠心病家族史，与其他患者相比，其睡眠质量较差，吸烟＞10支/d。从中医证型上看，该例患者为气虚血瘀型，入组时的血瘀证积分和中医症状积分均处于较高水平，血瘀证症状和胸闷、胸痛等症状较重。该例患者的血糖控制不理想，LDL-C因服用他汀类药物而控制较好，水平较低，但仍然未达到理想的2．00 mmol/L;ALT水平较高，考虑可能与他汀类药物的影响有关。

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2 廖晓星，马虹．慢性稳定型心绞痛诊疗指南 (续) (1999年)——美国心脏病学院 (ACC)/美国心脏学会 (AHA)/美国医师学院及美国内科学会 (ACP-ASIM)联合议定［J］．岭南心血管病杂志，2000，6(4):253-256．doi:10．3969/j．issn．1007-9688．2000．04．011．

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