原发性高血压病患者微量清蛋白尿与中心动脉压的关系研究

杨 军，许 波，秦晓伟，蒲世军，蒲国俭，汪 明

高血压是常见的心血管疾病，常引起心、脑、肾等靶器官损害，而一些常规检查指标对靶器官损害的早期诊断常存在不足［1］。有资料表明，微量清蛋白尿 (MAU)是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标，也是高血压患者发生心脑血管事件的独立预测因子［2］。血压升高是出现MAU的一个重要原因。目前临床常用的血压指标是外周血压，而传输动脉功能性终点(ASCOT－CAFé)研究证实，与周围动脉压比较，中心动脉压与心脑血管疾病终点事件的关联更为密切，在评估心脏血管疾病的发生和发展方面亦优于外周动脉压［3］。中心动脉压检测可分为有创和无创两种方式。有创方法因有创、繁琐，患者的依从性较低，不易在临床工作中普及;无创方法通过脉搏反射波增益指数、脉搏波和肱动脉血压，再经转换方程计算获得，这种方法与有创直接测压比较相关性好［4－5］。目前国内关于中心动脉压与MAU相关性的研究报道较少，本研究通过分析中心动脉压相关指标与MAU的相关性，为早期发现高血压肾脏损害提供一项参考指标。

1 资料与方法

1.1 入选及排除标准 入选标准:高血压采用《2005年中国高血压防治指南》的诊断标准，即3次非同日测量血压取其平均值，收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg。MAU:以30～300 mg/24 h为阳性。排除标准:所有患者经系统检查排除继发性高血压、糖尿病、肾病或其他心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及甲状腺功能亢进、重度贫血、主动脉瓣关闭不全、先天性心脏病等影响脉压因素和泌尿道炎症、痛风等影响尿蛋白排泄的疾病。参与本研究患者均知情同意。

1.2 一般资料 收集2009年9月—2012年11月在新疆医科大学第一附属医院心脏中心住院且符合入选及排除标准的患者204例，年龄35～75岁，其中高血压伴MAU阳性者95例(MAU组)，MAU阴性者109例 (对照组)。

1.3 方法

1.3.1 一般资料的收集 包括人口学特征 (如姓名、性别、年龄、吸烟史、饮酒史等)、高血压程、入院血压、高血压家族史［6］。

1.3.2 实验室检查 清晨空腹抽血，采用BaekmaxCXT型全自动生化分析仪进行检测并记录空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能等生化全套及凝血功能。

1.3.3 MAU测定 准确留取24 h尿 (7:00至次日7:00，最后1次尿液包括在内)，标本加入3～5 ml防腐剂。使用美国Bayer公司生产的DCA2000分析仪。用快速免疫比浊法测定MAU水平，0～30 mg/24 h为正常。

1.3.4 中心动脉压测量 中心动脉压检测采用Sphygmocor脉搏波分析系统 (Sphygmocor Px V8.0，澳大利亚)。受试者取卧位，右上肢外旋外展，与躯干成45°，将仪器触压探头置于右侧桡动脉搏动最强处，实时记录连续至少10 s均匀一致的桡动脉压力波形，由电脑软件实时将桡动脉压力波形转换成中心动脉压力波形，根据桡动脉压力波形，经计算机函数换算，获得校正的升主动脉压力波形，推算中心动脉收缩压 (CSP)、中心动脉脉压 (CPP)、增强压 (AP)、反射波增强指数(AIX)、泵血时间 (ED)和心内膜下心肌活力率 (SEVR)。增强压与中心动脉脉压之比为中心动脉的AIX，为了避免心率影响，将AIX的校正为心率75次/min的速度进行统计分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验;计量资料以±s)表示，符合正态分布则采用独立样本t检验，不符合正态分布则采用两样本Mann－Whitney U检验。两因素间相关研究采用Pearson相关性分析，各种因素对MAU的影响采用多元逐步回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者在性别、吸烟、饮酒构成及年龄、肌酐、空腹血糖、三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HLD－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)方面比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);而两组的高血压病程、高血压家族史及纤维蛋白原、尿酸、尿素、收缩压、舒张压水平比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of the general data between the two groups

2.2 MAU与中心动脉相关指标的相关性分析 Pearson相关性分析显示，MAU与CSP呈正相关 (r=0.32，P＜0.01，见图1);MAU与CPP呈正相关 (r=0.189，P＜0.01，见图2);MAU与 AP呈正相关 (r=0.149，P＜0.05，见图3);而AIX、ED和SEVR与MAU无相关性 (r=0.077，P=0.283;r= －0.039，P=0.589;r=0.089，P=0.214)。

2.3 MAU与相关因素的多元逐步回归分析 以MAU为因变量，以CSP、CPP、AP、纤维蛋白原、收缩压、舒张压、高血压程为自变量，进行回归分析。对回归方程进行检验时，若P＜0.05则该变量被选入方程，若P≥0.10则该变量被剔除出方程。结果发现CSP、纤维蛋白原、收缩压进入回归方程。方程为:FMD=9.856×纤维蛋白原+0.736×CSP+0.429×收缩压－105.399，见表2。

表2 MAU与相关因素的多元逐步回归分析Table 2 Multiple stepwise regression analysis between MAU and related factors

图1 微量清蛋白尿与中心动脉收缩压的相关性分析Figure 1 Analysis of the correlation between microalbuminuria and central aortic systolic pressure

图2 微量清蛋白尿与中心动脉脉压的相关性分析Figure2 Analysis of the correlation between microalbuminuria and central aortic pulse pressure

3 讨论

MAU的出现是全身性血管内皮受损的标志，也是高血压患者亚临床心血管病变 (靶器官损害)的早期标志［7－8］。正常情况下MAU不易通过肾小球基底膜及电荷屏障，长期高血压可以导致肾血流动力学的改变、肾小球基底膜损害及电荷屏障受损，从而导致血浆中大量MAU进入肾小囊，其超过肾小管的重吸收能力而形成MAU。ASCOT－CAFé研究证实，与周围动脉压比较，中心动脉压与心脑血管病终点事件的关联更为密切，在评估心血管疾病的发生和发展方面亦优于外周动脉压［3］。Jankowski等［9］发现:与外周动脉压相比，中心动脉压与心血管疾病的关系应更为密切。本研究结果发现:简单线性相关性分析示MAU与CSP呈正相关，单因素研究显示MAU组的入院收缩压、入院舒张压高于对照组;多元逐步回归分析显示与入院收缩压比较，CSP与MAU相关性更强。

图3 微量清蛋白与增强压的相关性分析Figure 3 Analysis of the correlation between albumin and increased pressure

国外学者Cuspidi等［10］研究发现，高血压患者脉压与严重的靶器官损害相关，不仅有左心室肥厚、心脑血管疾病的发生，而且有肾脏损害。国内学者郭舜奇等［11］通过对160例原发性高血压病患者的脉压与MAU研究发现:高血压患者脉压的变化可引起UmALB排泌量的变化。本研究结果显示:MAU与CPP呈正相关，脉压增高导致MAU增多的机制可能是:(1)脉压增高时，循环系统机械应力增大及血流速度增快，前向与返向血流发生紊乱，从而加速肾血管甚至肾小球的损害。(2)脉压增高时，肾入球小动脉多发生保护性收缩，引起肾血流量减少，而为了维持正常的肾血流灌注，往往同时又伴有肾出球小动脉收缩，当这种代偿收缩过度时，就可能造成肾小球内高压力、高灌注性损伤。(3)脉压增高时，肾血管硬化造成小叶间动脉及入球小动脉自身调节能力降低，导致肾小球毛细血管丛和系膜区直接暴露于异常升高的动脉压下，也可引起肾小球滤过膜高压力、高灌注性损伤［12］。

中心动脉压有两个波峰，即前向压力波形成第1个峰值(P1)，回传的反射波与前向压力波重合形成收缩期第2个峰值 (SBP)，增强压 AP=SBP－P1。Morgan等［13］提出 AP与心血管疾病死亡率、发病率及其他心血管事件相关。

本研究发现，AP与MAU的发生呈正相关关系，当AP升高时可引起MAU升高。其发生的可能机制是AP在舒张期回传到主动脉根部与前向压力波重合，当动脉僵硬时反射波与前向压力波在收缩期重合，增大CSP，故AP增大，而动脉硬化及CSP增高均可导致肾小球排出MAU增多。

国内学者胡小玲等［14］通过对264例老年患者MAU分析发现:MAU与纤维蛋白原成正相关。本研究结果显示MAU组的纤维蛋白原显著增高，多元逐步回归分析进一步证实:纤维蛋白原与MAU具有相关性。其可能机制是:(1)纤维蛋白原水平升高，使血液黏稠度增加，血液处于高凝状态，利于肾小球内微血栓的形成;(2)纤维蛋白原可促进血小板聚集，沉积于血管壁，促进肾小球硬化;(3)作为炎症因子，纤维蛋白原及其降解产物不仅能刺激白细胞迁移和增殖、刺激胶原合成，而且可直接激活血管内皮细胞，促进黏附分子表达，导致内皮细胞功能失调［15－16］，使肾小球内皮功能受损。

Lopes等［17］研究证实有高血压家族史的这一人群中交感神经兴奋性是增强的，其随机血压、安静后血压和心率、血去甲肾上腺素水平高于无家族史的人，而压力反射的敏感性显著低于无家族史血压正常的成人。国内学者刘博伟等［16］通过分层整群随机抽样，对13～18岁青少年共3 874人分析得出:原发性高血压患者的一级亲属青少年已存在心血管危险因素的增加和聚集。本研究显示:NMUA组与MAU组间高血压家族史间有差异，所以可以设想有高血压家族史患者可能更易出现MAU，有待进一步研究。

MAU是反应肾功能受损的早期指标，当肾功能受损时可出现高尿酸血症及高尿素血症;相反，尿酸及尿素水平的增高可进一步导致肾功能受损。高尿酸血症可引起肾血管收缩、球内高压以及肾小管间质损伤，导致肾小球硬化和蛋白尿生成［18］。其机制可能与以下方面有关:可能与同时伴随的肾素－血管紧张素－醛固酮系统 (RAAS)兴奋和神经型一氧化氮合成酶表达下调有关［19］，尿酸刺激炎性递质如CRP、单核细胞趋化蛋白－1及促血栓素等缩血管因素［20］。RAAS的激活可导致血压进一步升高，血压升高可加重肾脏的损伤，肾脏损伤可导致尿酸进一步升高，从而形成恶性循环。本研究单因素研究显示MAU组的尿酸和尿素均显著高于对照组。

综上所述，CSP、CPP、AP是MAU发生的危险因素，其升高可导致MAU增多;与入院收缩压相比，CSP对MAU的影响更大。

1 刘晓明，苏兰娣．高血压病的防控探索及生理学分析 ［J］．海南医学院学报，2010，16(12):1584－1586．

2 金雅丽，张倩辉，郭艺芳.尿微量清蛋白［J］.中华高血压杂志，2009，17(3):283－285．

3 Roman MJ，Devereux RB，Kizer JR，et al．Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure:Strong Heart Study ［J］．H yperten sion，2007，50(1):197－200．

4 Kohara Y，Tabara Y，Oshium A，et al．Radial augmentation index:an useful and easily obtainable parameter for vascular aging［J］．Am J Hypertens，2005，18(1 Pt2):11 －14．

5 Millassesu SC，Patel SJ，Redwood SR，et al．Pressure wave reflection accessed from the peripheral pulse:is a transfer function necessary?［J］．Hypertention，2003，41(5):1016－1020．

6 刘博伟，尹福在，马春明，等.有高血压家族史血压正常的青少年心血管危险因素分析 ［J］.中华高血压杂志，2008，16(5):441－444．

7 Wada M，Nagasawa H，Kurita K，et al．Microalbuminuria is a risk factor for cerebral small vessel disease in community－base elderly Subjects［J］．Neurol Sci，2007，255(1－2):27－34．

8 曹晓霞．氨氯地平和坎地沙坦联用对原发性高血压尿微量清蛋白的影响［J］．实用心脑肺血管病杂志，2012，20(4):594．

9 Jankowski P，Kawecka－Jaszcz K，Czarnecka D．Ascending aortic blood pressure waveform is related to coronary atherosclerosis in hypertensive as well as in normotensive subjects［J］．Blood Press，2007，16(4):246－253．

10 Cuspidi C，Macca G，Sampieri L，et al．Targetorgan damage and non－dipping pattern defined by two sessions of ambulatory blood pressure monitoring in recently diagnosed essential hypertensive patients［J］．J Hypertens，2001，19(9):1539 －1545．

11 郭舜奇，唐小玲，许少英.高血压患者脉压对尿微量清蛋白的影响 ［J］.中华高血压杂志，2006，14(10):839－840．

12 陈筱涛，王益芳，谢红武．肾动态显像在原发性高血压肾损害的临床应用［J］．实用心脑肺血管病杂志，2010，18(6):769．

13 Morgan T，Lauri J，Bertram D，et al．Effectof differentantihypertensive drug classes on central aortic pressure ［J］．Am J Hypertens，2004，17(2):118－123．

14 胡小玲，丁伟.老年人尿微量清蛋白与冠心病危险因素的关系［J］.中华老年多器官疾病杂志，2006，5(1):58－59．

15 Guo M，Sahni SK，SahniA，et al．Fibrinogen regulates the expression of inflammatory chemokines through NF kappa B activation of endothelial cells［J］．Thromb Haemost，2004，92(4):858 －866．

16 Seeger FH，Blessing E，Gu L，et al．Fibrinogen induces chemotactic activity in endothelial cells［J］．Acta Physiol Scand，2002，176(2):109－115．

17 Lopes HF，Silva HB，Consolim －Colombo FM，et al．Autonomic abnormalities demonstrable in young normotensive subjects who are children of hypertensive parents［J］．Braz JMed Biol Res，2000，33(1):51－54．

18 Kang DH，Nakagawa T，Feng L，et al．A role for uric acid in the progression of renal disease ［J］．JAm Soc Nephrol，2002，13(11):2888－2897．

19 Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al．Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal－independent mechanism［J］．Hypertension，2001，35(5):1101－1106．

20 Kang DH，Par SK，Lee IK，et al．Uric acid－ induced C －reactive protein expr－ession:implication on cell proliferation and nit ricoxide production of human vascular cells ［J］．J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3553－3562．