重组干扰素α-2b 注射液Ⅱ期临床试验中常见问题及解决方法

王晓丽

（江苏省肿瘤医院 南京 210000）

药物临床研究是新药开发中不可或缺的环节，各项相关数据的正确性、真实性对于该药物的有效、安全性评价，以及指导医师日后临床用药都起着至关重要的作用[1]。

我国药物临床试验起步较晚，自20世纪90年代我国开始实施《药品临床试验管理规范（GCP）》，临床研究质量有了明显的提高，临床研究水平也逐步达到国际同行的标准。但是，我国至今还没有多少经过严格随机分组的大样本临床试验，更没有很多高水平的临床研究成果可以用来指导临床实践，主要原因可能是研究过程中一些不规范、不严谨的操作，例如，影响试验计划和进程的筛选失败率，影响试验结果、造成试验偏倚的受试者较差依从性，影响最终数据统计分析的病例脱落等。目前，这些问题已经在药品临床试验中引起了重视，申办者、合同研究组织（CRO）与药品临床研究中心三方共同协作，针对研究过程中的薄弱环节加强过程监管。本文将通过重组干扰素α-2b注射液的Ⅱ期临床试验，从筛选失败率、受试者依从性与病例脱落率这3个方面进行分析，讨论如何提高临床研究质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

重组干扰素α-2b注射液治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性Ⅱ期临床试验由广东省4家研究中心参加，从2011年3月开始到2012年5月结束，期间参加临床试验的病例数为108例，均属门诊病例。

1.2 方法

对4家研究中心病例报告表（CRF）的资料进行回顾性分析，分别统计签署知情同意书（ICF）的人数与进入基线的人数、发放药物数量与药物回收数量、病例脱落个数，同时查看病例报告表中的其它指标，如受试者的人口学资料、患病史、不良反应、合并用药等，调查分析个中原因。

2 统计结果

重组干扰素α-2b注射液临床试验在4家研究中心筛选失败率的情况见表1 。

表1 筛选失败率

重组干扰素α-2b注射液临床试验在4家研究中心受试者依从性的情况见表2。

表2 受试者依从性

判断依从性的标准：用药量达到80%~120%，判定为依从性好。

重组干扰素α-2b注射液临床试验在4家研究中心脱落病例的情况见表3。

表3 脱落病例

3 分析研究

3.1 筛选失败率

筛选评估的目的是判断受训者是否符合参加这项研究的条件，了解受训者病史和目前用药情况，对其进行体格检查、化验检查。虽然慢性乙型肝炎在我国南方地区病源较多，入组并不困难，但筛选失败率仍高达20%，一定程度上还是影响了试验预期的进度，原计划12个月完成的临床试验，最终进行了14个月。究其原因，有以下几方面。

3.1.1 临床试验方案设计

第一，进行临床时，为保证研究结果准确可靠，受训者之间应有良好的相似性，入选标准要严格而细致。但研究证明，制定过于细致的入选标准，并不能确保入组受试者之间的相似性，因为影响疾病预后的因素很多是未知的，这些未知因素对于受试者的预后仍具有很大影响[2]。因此，临床试验的方案中有较严格的入选和排除标准，进入基线之前的实验指标评估和实验室检查排除了指标不符合方案标准的部分受试者。

第二，该试验药物的使用方式为静脉注射给药，给受训者用药造成麻烦，主观上容易产生排斥心理。该试验历时设计为12个月，试验周期较长，进行用药后的随访次数较多，且每次随访检查项目较多，易导致签署ICF受试者的顾虑，产生退出的想法。

3.1.2 受试者

一方面，该试验ICF规定，“受试者可以在研究前或开始后任何时候以任何理由退出这项研究”。另一方面，一些签署ICF的受试者由于注射药物使用的不方便，对该药物疗效不信任，对临床试验怀疑，对试验方案设计中的随访感到不方便或怕试验中的检查（如抽血）有害自己健康等原因而不参加。除此之外，由于临床试验目前并没有被大众所了解与认可，很多来自家庭与社会因素的不支持和不配合，也阻碍了受试者参加临床试验的决定。因此，临床试验科学知识的普及是我国临床研究发展的必经之路，首当其冲的就是受试者及其家属的知识教育。

3.1.3 研究者

研究者需严格执行《知情同意的标准操作规程（SOP）》，遵循“完全告知，充分理解，自主选择”的原则，消除受试者的疑虑，取得其信任与理解。2中心出现筛选失败率高达20.0%，首先是由于那段时间该医院的感染科参加了两个以上临床试验项目，研究者数量有限，部分可能负责两个或两个以上的临床研究项目。出现了在受试者签署ICF之前，了解不够细致，忽略了部分受试者某些相关信息的询问等情况。其次是广东省该传染病的病源比较多，在签署ICF后与进入基线期间，研究者需自主判断受试者能不能遵守试验方案要求，考虑是否中止其进入基线。

3.2 受试者的依从性

由表2可见，4家研究中心，该药物Ⅱ期临床试验的受试者依从性普遍较好，1中心依从性最好，总体而言，仍存在7例依从性较差。通过与研究者和临床监查员的沟通，分析原因如下。

3.2.1 筛选机制

在依据试验方案选择受试者的同时，尽量选择依从性好的对象，这样可收到事半功倍的效果[3]。各研究中心都普遍考虑到了该问题，所以做法如下：①选择研究中心所在城市的受试者，且时间允许；②了解受试者以前的用药史和伴发的疾病；③让受试者充分知情，对该试验药物和治疗过程做到完全了解，增加受试者完成试验的信心。

3.2.2 良好的医患关系

受试者信任医务人员，医务人员尊重、体谅、理解受试者，有利于提高受试者的治疗依从性[4]。各中心的研究者对待受试者态度友好，有问必答，经常与受试者保持联系，加强沟通，并在日常生活、卫生保健方面给予指导，以取得受试者的信任。

1中心有特别为临床试验服务的研究护士。在欧美，研究护士在临床试验中的地位已稳固，占据不可或缺的中心协调地位[5]，研究护士的参与是新药临床试验成败的关键[6]。该中心的研究护士在对受试者宣传教育、观察疗效、收集资料等方面起着重要的作用。在试验的实施阶段，通过沟通和交流让受试者理解临床试验，了解试验的整个过程，达到完全知情，保持对受试者及其家属的教育、联络、咨询与商谈。

3.2.3 督导管理机制

3中心建立与受试者联络卡，记录电话号码、通讯地址并登记入册。采用直接监督疗法（DOT），研究表明，这是解决依从性问题的有效方法之一[7]。由医护人员直接督导用药者，监督并观察受试者每次注射的药物，以解决不依从问题，在医师、护士和受试者之间形成一个良性的信息反馈体系，使受试者在试验过程中感到安全、放心和被重视。

3.2.4 药物不良反应的处理

药物的不良反应是导致依从性差的一个重要原因。由于此试验药物的不良反应较多，出现的7例中，据调查有4例是由于出现药物不良反应而不按时按量用药或自行停药。但由于各中心的研究者都将详细的不良反应信息提供给受试者，且反复交待下次随访时间，电话了解情况，对出现不良反应的受试者进行计划外随访，告知不良反应的一般处理，争取受试者的理解与合作。对不良反应的妥善处理，保证了此临床试验中受试者良好的依从性。

3.3 病例脱落率

失访或退出例数少于总观察数的10%，一般不影响研究结果的真实性；失访或退出病例超过20%，则研究结果会失去意义。从表3可看出，该试验病例脱落率都控制在10%之内，共脱落6例，获得的数据真实性、准确性都比较好，这与以下几方面密切相关。

3.3.1 受试者个人原因

受试者个人原因是造成病例脱落的主要原因，除了受年龄、个性、智力水平、受教育程度、经济状况、种族，有无不良嗜好影响外，其中忘了或者用药不方便是受试者不按规定用药的两个最常见的原因[8]。此次调查结果显示，该试验药物用法不方便，受试者对试验过程的不了解，短期治疗后症状无明显改善，而导致受试者自认为缺乏疗效、对该临床试验产生怀疑。此外，不能按要求完成受试者日记卡、交通不便、工作繁忙、失访（搬家、电话号码改变）等原因均会导致受试者脱落。

在本临床试验实际操作中，由于均为门诊病例，各中心都重视了影响病例脱落的受试者个人原因，通过对以上因素的控制来减少受试者的脱落。尤其是1中心的研究护士按照方案规定的就诊时间窗协调受试者与研究者的日程，准时进行检查。在检查过程中，密切关注受试者的心理和生理状态，对待受试者保持尊重的态度，耐心讲解受试者提出的各种问题，对受试者进行基本的临床试验知识的教育，增加了受试者的信心，因此，此中心无病例脱落情况。

3.3.2 药物不良反应

干扰素类生物制品1957年由Issascs与Lindenma首次研究发现，在临床上已得到广泛应用，但有较多的药物不良反应发生。调查显示，各中心都能及早处理不良反应，有专门的护理人员及时取回实验室检查，归入受试者病例中，发现异常指标及时通知受试者和研究者，密切联系受试者，积极给予治疗，并进行随访和必要的计划外随访直至病情缓解或稳定为止，充分调查，详细记录，消除受试者在此过程中产生的顾虑。判断出现的不良反应是否与用药有关，是否属于严重不良反应，是否仍继续存在等。

在试验过程中，4中心出现了严重不良反应，立即采取急救措施，并及时向药品监督管理部门及卫生行政部门报告，同时向涉及该药物的临床试验的其他研究中心通报，引起注意，以防出现同类现象。谨慎选择严重不良反应中使用的合并用药，一旦使用了方案上禁止使用的药物，则此受试者将被剔除，导致病例脱落。所以在试验中，各中心研究者不到迫不得已，不会考虑使用干扰疗效判定的药物。

3.4 共同影响因素

临床试验中，影响筛选失败率、依从性、病例脱落率，有其不同的因素，也有相互交叉的因素。贯穿在整个试验过程中的质量控制，对这3个方面也起着至关重要的作用。实施质量控制的目的就是为了保证临床“过程规范、结果科学可靠、保护受试者的权益并保障其安全”[9]。本文从质控体系建立和临床检查两个环节来分别阐述。

3.4.1 建立三级质控体系[10]

根据临床试验的标准，建立由专业质控人员、专业组负责人、机构专家组共同组成的三级质控体系。这些负责人都参加过药物临床试验技术和GCP法规培训，并取得培训合格证书。肝病科室质保员每月对该试验项目按“质保自查记录”上的检查项目进行自查，自查记录经专业组负责人确认签字后上交机构办公室。专业组负责人是临床试验质量的第一负责人，检查、督促研究人员执行临床试验方案、SOP的执行情况。机构办公室质保人员不定期进行现场检查或有因检查，将检查情况以反馈表的形式通知专业负责人，要求对存在的问题及时整改。

通过实行三级质控，层层把关，多层次多环节质量监控，强化过程监管，及时发现和解决试验中存在的问题，不断完善项目的管理和SOP，从而保证了较好的受试者依从性和较少的病例脱落，使该项临床试验顺利进行，并提高此药物临床试验的质量。

3.4.2 优秀的监查员

临床监查员（CRA）是由药品研究注册人任命的，主要负责与临床研究承担单位的联系工作，其任务是保证临床试验严格遵守已批准的试验方案，并及时报告监查试验的进行情况和审核数据，确保临床研究报告真实、客观[11]。承接此临床试验的CRO拥有完备的SOP，可以确保各项工作的执行准确无误而且符合国家法规的相应要求。任命的CRA具有医学或药学本科学历，经过GCP和公司内部专业培训，对工作具有严格认真的精神，掌握临床试验的有关法规和试验用药的全部研究工作及相关信息。

该项临床试验研究的SOP包括，试验前的监查、试验过程监查、实验结束监查这3个阶段，每次监查的过程，CRA都遵循PDCA：计划准备—P（Plan）、执行—D（Do）、跟踪监查—C（Check）、总结报告—A（Action）这4个步骤。由于不断培训学习以及经验积累，该试验的CRA已对临床试验中经常出现的问题十分了解。为加快试验的进展，多次考察筛选，督促入组；时刻了解并记录每一例受试者情况，通过监督研究者提高受试者依从性，同时减少脱落的病例。出现此类问题时，能够妥善处理。如遇难题，能及时与研究者、申办方、项目经理沟通，商讨解决方法。项目经理汇总讨论各研究中心需解决的问题，修改制定统一计划，以邮件或电话会议等方式通知负责各中心的CRA，并监督其执行。

4 结语

由于试验方案设计、研究者、受试者等因素的影响，导致筛选失败率达16.3%，2中心高达20.0%，较高的筛选失败率使得原计划12个月的试验时间延长了2个月之久。在试验过程中，加强质控，优秀CRA的监查确保研究者各项操作的规范完成，注重筛选，建立良好的医患关系和督导管理机制，妥善处理药物的不良反应。1中心更是设立了专门的研究护士，服务临床研究，取得了很好的依从性和零病例脱落。总之，较好的依从性和较低的病例脱落率保证了此药物成功完成Ⅱ期临床试验，顺利进入Ⅲ期临床试验。可见，在临床试验快速发展的今天，我国临床试验操作过程仍存在不足，但已经越来越重视这3个方面对临床试验进程和质量的影响，并将通过控制影响这3个方面的因素，来增强试验过程管理，提高药物临床试验的质量。

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