阿奇霉素分散片制备工艺研究

谭岳尧 林幼妙

（深圳信立泰药业股份有限公司 深圳 518102）

阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，相比第一个大环内酯类抗生素红霉素，阿奇霉素增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度[1]，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病。对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素增强4倍，且国外已有研究用于抗疟原虫感染[2]。分散片由于服用方便，崩解、溶出迅速和生物利用度高的特点而比一般片剂有明显的优越性，特别适用于吞服困难的患者，且口感好，能提高患者的依从性[3]。

由于传统的片剂辅料难以达到分散片快速崩解的要求，处方及崩解剂的选择很重要，文献报道的阿奇霉素分散片选择的辅料包括：微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、甘露醇、乙醇等[4]。通常为了掩味，还会加入矫味剂。

分散片较通常采用的工艺是：槽形混合机制湿粒，流化床或烘箱干燥；一步制粒。前者制粒均匀，所制颗粒较结实，流动性好，但缺点是分散均匀性可能会不易控制，而2010年版药典要求分散需在3 min内完成[5]；后者制粒均一性较差，流动性欠佳，且因为阿奇霉素自身特点，较容易黏冲。本文主要在一定处方的基础上，对阿奇霉素分散片制粒工艺进行优化，并对其进行质量考察。

1 仪器与试药

1.1 仪器

高速剪切制粒机（重庆翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重庆翰威迪科技有限公司）、锥形整粒机（温州制药设备厂）；DP-30单冲压片机（北京创博佳维科技有限公司）；电子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G 药物溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；Agilent1260 高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；LIH-2型自动片剂硬度测试仪（美国先锋制药机械公司）。

1.2 试药

阿奇霉素（淅江奥托康制药公司），交联羧甲基淀粉钠（深圳优普惠发展有限公司)，羟丙甲纤维素(泰安瑞泰纤维素有限公司)，微晶纤维素(德国瑞登梅尔父子公司)，乳糖(德国巴斯夫股份公司)，薄荷液体香精(深圳波顿香料有限公司)，滑石粉(广西龙胜华美滑石开发有限公司)，硬脂酸镁(浙江湖州展望药业有限公司)，乙醇（江苏太仓新太酒精有限公司）。

2 方法与结果

基础处方：阿奇霉素250 g，交联羧甲淀粉钠50 g，乳糖56 g，微晶纤维素80 g，羟丙甲纤维素（HPMC）乙醇溶液适量，外加液体香精适量，滑石粉8 g，硬脂酸镁5 g。按中国药典2010年版二部方法进行含量、硬度和溶出度[5]397及分散均匀度[5]附录IA测定。

2.1 制备工艺

将原药、交联羧甲淀粉钠、乳糖、微晶纤维素置高速剪切制粒机混匀，加黏合剂（2% HPMC乙醇溶液）制软材，锥形湿法整粒机5 mm筛网制湿粒，管道输送至流化床中干燥，送风温度50~72 ℃，物料温度55~65 ℃，水份含量≤5%收粒，锥形干法整粒机3 mm筛网整粒，加薄荷液体香精、滑石粉、硬脂酸镁混匀压片。

2.2 黏合剂浓度、用量的优化

在预试验的基础上，以硬度、脆碎度、外观为考察指标，以寻找最适宜的工艺条件，影响因素包括黏合剂的浓度（A）和用量（B）、乙醇的浓度（C）、液体香精用量（D），四个因子各取三个不同水平，以硬度、分散均匀度、外观为考察指标，选用L9(34)正交试验表安排试验（表1），目的是发现因素间的相互影响，找出各因子间的最佳配比，以改善片剂的综合质量水平（表2，表 3）。

表1 阿奇霉素分散片工艺优化正交试验影响因素及因素水平（%，w/w）

表2 阿奇霉素分散片工艺优化正交试验设计及试验结果[L9（34）]

表3 各因素对阿奇霉素分散片各指标影响的正交试验结果极差分析（%）

9个试验所压制的片剂根据考察指标的测定和分析，分散均匀度的最佳组合为A2B3C1D1；硬度的最佳组合为A2B2C1D2；外观的最佳组合为A1B3C1D1。综合考虑整体的最优方案为A2B3C1D1。即黏合剂浓度（A）6.0%（w/w），黏合剂用量（B）45%（w/w），乙醇浓度（C）30%（w/w）；液体香精（D）1.3%（w/w）。

2.3 分散片制备工艺优化

2.3.1 原料粒度的优化

由于微细颗粒的溶解速率更快，饱和溶解度更高，附着性更强，胃肠道壁对其的吸收率更高[6]，同时亦能使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体[7]，药物在制备成分散片前一般要经微粉化处理。故选用原料粉碎后过100目筛的工艺[8]。

2.3.2 颗粒水分控制的优化

颗粒水分过高会造成黏冲，而水分过低又会造成裂片，影响片剂的外观质量。试验控制水分含量在5%左右。

2.3.3 润滑剂用量优化

适量润滑剂能够有效解决黏冲问题，润滑剂过少，会导致润滑剂不能完全覆盖颗粒表面，造成压片黏冲；润滑剂过多会造成裂片，影响片剂外观质量。本试验润滑剂总量约3%。

2.4 质量考察

经优化的处方工艺进行三批生产，按2010版药典进行含量、溶出度（6片药丸平均累积溶出度）、分散均匀度及外观各指标检测，并与市售产品（批号20100601）进行对比研究（表4，图1）。相比市售产品，本工艺产品溶出速度略快，但无显著差异，但分散均匀度明显较快。

表4 阿奇霉素分散片质量考察

图1 阿齐霉素分散片在pH 6.0磷酸盐缓冲液中的累积溶出度

2.5 加速试验考察

按铝塑复合膜包装，成品在（40±2） ℃、相对湿度（RH）75%±5%环境下放置6个月，作稳定性考察，测定指标包括含量、溶出度、分散均匀度、总杂峰总面积、外观等，考察结果表明药物试验时间内各项指标无明显变化，证明产品稳定，适合工业化生产（表5）。

表5 加速试验考察稳定性

3 讨论

本文对阿奇霉素分散片制备工艺进行优化，控制水分含量在约5%、外加润滑剂总量约3%，在不增加或减少处方物料（对黏合剂的量及浓度作调整）进行优化，采取湿法高速剪切制粒、流化床联用生产工艺。选用L9(34)正交试验，找出黏合剂的浓度、黏合剂固体物用量、黏合剂乙醇的浓度、液体香精用量四个因子间的最佳配比，确定最佳处方，改善片剂的综合质量及工艺控制水平。

工艺制备中常遇到的问题：硬度与分散均匀度成反比，通常压力越小硬度越小，表面空隙率越高，水分子越易进入，崩解分散越快，但压力小易造成松片或裂片，影响外观[9]，在保证分散均匀度的前提下，硬度越硬越好。试验发现：阿奇霉素原料特性较黏滞，流动性较差，容易黏冲。一定处方时，黏合剂的浓度、黏合剂固体物用量等均影响片剂的硬度，黏合剂乙醇的浓度影响颗粒大小而液体香精用量对黏冲有影响。

按照所述处方工艺制得的分散片各项质量指标符合药典要求，加速试验结果表明，工艺成熟稳定，可用于工业化生产。对比其它工艺有如下优点：①所制得颗粒完整均匀，较一步制粒所得颗粒流动性较好，细粉量较少，减少颗粒黏滞和黏冲，压片外观较佳，且分散更快。②较微囊工艺制备克拉霉素分散片[10]，工艺操作简单，生产周期短，并减少了设备、材料及加工的成本，更利于产品的工业化生产。③一般湿法制粒经混合、制粒、干燥，无法保证制粒全过程在密闭环境下进行。本工艺物料可实现管道化传输，高速剪切制粒、流化干燥均在相对密闭条件下完成，有效降低湿法制粒劳动强度，同时对控制粉尘扩散及劳动保护有积极意义。

[1] Flese EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin A[J]. J Antimicrob Chemother, 1990, 25(Suppl A): 39-47.

[2] Andersen SL, Oloo AJ, Gordon DM, et al. Successful double-blinded, randomized, placebo-controlled field trial of azithromycin and doxycycline as prophylaxis for malaria in western Kenya[J]. Clin Infect Dis, 1998, 26(1): 146-150.

[3] 王玉玲, 杨延昆, 王淑华. 分散片处方工艺研究[J]. 食品与药品, 2006, 8(5): 66-67.

[4] 高春林, 蒋明海. 阿奇霉素制剂研究进展[J]. 齐齐哈尔大学学报, 2007, 23(5): 14-18.

[5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2010年版二部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2010: 附录6.

[6] 陈鹏, 张小岗. 微粉化技术提高水不溶性药物溶解度[J].化学通报, 2007, 70(10): 766-771.

[7] The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia 33/The National Formulary 28[M].Baltimore: United Book Press, Inc, 2010: 329-330.

[8] 陈秀. 阿奇霉素分散片的处方工艺研究及质量考察[J]. 中国抗生素杂志, 2010, 35(9): 675-678, 683.

[9] 王建波. 阿奇霉素分散片的研制[J]. 齐鲁药事, 2006,25(8): 497-499.

[10] 鲜飞鹏, 刘炳顺. 微囊工艺制备克拉霉素分散片的研究[J]. 上海医药, 2008, 29(9): 426-427.