替米沙坦联合螺内酯对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿和血清C 反应蛋白的影响

刘会芳 黄云剑 聂 凌 赵景宏

第三军医大学新桥医院肾内科，重庆 400037

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病变最重要的并发症之一，近年来，其发病率呈逐年升高趋势，由于早期症状和体征不明显，DN 起病隐匿，进展缓慢，因此早期诊断以及早期治疗是DN 预防和治疗的重要环节。尿微量白蛋白作为DN 一项敏感、可靠的诊断指标，目前已经广泛应用于临床中[1]，同时有学者提出C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与DN 发病密切相关。本研究通过对早期DN 采用替米沙坦和螺内酯治疗，并观察其对DN 患者微量白蛋白尿和血清CRP的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例入选标准

本研究所有患者均符合1999年WHO 制订的2型糖尿病诊断分类标准，并符合Mogensen DSD分期标准诊断为糖尿病肾病。

1.2 病例排除标准

①1个月内合并有严重感染、手术史以及恶性肿瘤患者；②合并有严重心、脑、肝、肺等重要脏器障碍以及继发性高血压患者；③伴有糖尿病酮症酸中毒、泌尿系统感染或高渗患者；④合并有急慢性肾炎以及其他原因引起的肾脏损害导致的蛋白尿患者。

1.3 一般资料

所有入选的病例均来自我院住院和门诊确诊的早期糖尿病肾病患者，共60例，本研究通过医院伦理委员会审核，所有参加研究患者均被告知后签署知情同意书。入院前期血糖均控制在正常范围内，采用随机数字法将其分成观察组和对照组，各30例。其中观察组男18例，女12例；年龄39～74 岁，平均（56.4 ±15.3）岁；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.3±2.3）年；24 h 尿微量白蛋白定量为（231.5±42.3）mg/24 h。对照组男 17 例，女 13 例；年龄 38～72 岁，平均（56.9±14.7）岁；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.2 ±2.2）年；24 h 尿微量白蛋白定量为（226.5±45.1）mg/24 h。两组患者年龄、性别、糖尿病病程、尿微量白蛋白定量等比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

1.4 治疗方法

两组患者均接受糖尿病饮食，采用化学降糖药和胰岛素强化降糖法将空腹血糖控制在7.11 mmol/L，高血压患者应用ACEI 类降压药物控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，血脂高者应与降脂药物治疗。对照组单纯服用替米沙坦片（国药准字H20050353，苏州致君万庆药业有限公司生产），80 mg/次，1次/d，口服。观察组在以上基础上，联合螺内酯片（国药准字H32020077，江苏正大丰海制药有限公司生产），20 mg/次，1次/d，治疗时间均为12周。

1.5 观察指标

治疗前后采用速率散射比浊法检测糖化血红蛋白（HbA1c）以及尿微量白蛋白排泄率（UAER）。采用胶乳增强免疫比浊法测量CRP水平，应用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG）、血清钾（K+）、血肌酐（Scr）水平。同时对两组患者不良反应进行统计。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，计数资料采用 χ2检验，以 P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖、血钾、血肌酐等生化指标比较

两组患者组内治疗前后 FBG、HbA1c、K+、Scr等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），观察组各指标与对照组治疗后比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖、血钾、血肌酐等生化指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖、血钾、血肌酐等生化指标比较（±s）

注：FBG：空腹血糖，HbA1c：糖化血红蛋白，K+：血钾，Scr：血肌肝

组别 FBG（mmol/L） HbA1c（%） K+（mmol/L） Scr（μmol/L）对照组（n=30）治疗前治疗后观察组（n=30）治疗前治疗后6.9±0.2 6.7±0.1 6.56±1.42 6.42±1.62 4.3 ±0.5 4.0 ±0.6 64.5 ±18.4 68.4±16.4 7.0 ±0.2 6.7±0.1 6.61±1.38 6.24±1.52 4.4 ±0.5 4.5 ±0.4 64.8 ±19.2 61.5 ±13.6

2.2 两组患者治疗前后尿微量白蛋白排泄率、C 反应蛋白水平比较

两组患者治疗后UAER 和CRP水平均明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且观察组比对照组降低更明显（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应

两组治疗前后查肝功、肾功、生化均未发现严重肝肾功能损害等不良反应，对照组发生轻度头昏伴乏力3例、咳嗽3例，观察组发生头昏伴乏力4例、咳嗽3例。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着对DN 研究的不断深入，有学者提出了炎症发病学说，Ustundag等[2]认为2型糖尿病存在着细胞因子介导的炎性反应，CRP 作为一种急性时相蛋白中变化最显著的蛋白之一，可作为一种反应体内炎症活动精确、客观的指标，且能评估肾脏损伤的情况。成淑英等[3]研究发现CRP 本身作为一种炎症因子，其水平升高一方面提示机体介导炎症细胞因子的存在，这些炎症细胞因子，如白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等可以促使血管内皮因子的激活和释放，导致肾小球内皮细胞通透性增加，系膜增生；另一方面可促进超氧化物和蛋白水解酶的合成和释放，加重肾脏损伤。本研究结果显示，两组患者其CRP水平较治疗前均有明显降低（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后尿微量白蛋白排泄率、C反应蛋白水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后尿微量白蛋白排泄率、C反应蛋白水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；UAER：尿微量白蛋白排泄率，CRP：C 反应蛋白

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Shivananda等[4]指出2型DN 早期表现为尿中排出微量白蛋白，尿微量白蛋白可提示患者肾小球血管受损，因此其可作为DN 一项敏感、可靠的诊断指标，一般患者检测到微量白蛋白提示其糖尿病病程平均已经有5年。DN患者其肾小球滤过率升高，且高血糖可增加肾素的分泌，进而导致血管紧张素转换酶（ACE）活性增加，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成和释放增多。AngⅡ参与DN 早期病变过程，其可通过引起肾小球高压、高滤过、高灌注直接损伤肾脏；同时其可以参与多种细胞因子的调节，促使肾小球系膜纤维化增生，加重肾脏损伤，因此阻断RAS 系统可对糖尿病患者肾脏提供有效的保护[5-7]。Roopakala等[8]发现ACEI 类药物不仅有较好的降压作用，其还可改善胰岛素敏感性以及增强对靶器官保护作用。近年来其被美国糖尿病协会指南推荐为糖尿病肾病一线用药。但研究显示[9-10]，单用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物可出现“醛固酮逃逸”现象。“醛固酮逃逸”现象是指在应用ACEI 或ARB 药物的同时，可在短期内出现血浆醛固酮水平下降现象，进而导致肾脏血流动力学改变，使ACEI 和ARB 药物对肾脏的保护作用消失。笔者认为这可能与RASS 系统不能被ACEI 和ARB 药物完全阻断有关。

本研究对通过对早期DN 患者采用替米沙坦和螺内酯治疗，结果显示两组患者治疗前后 FBG、HbA1c、K、Scr等指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组各指标与对照组治疗后相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后UAER 和CRP水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组比对照组降低更明显（P＜0.05）；在替米沙坦（ACEI 类药物）的基础上联合螺内酯（醛固酮的竞争性抑制剂）可更好地降低尿微量白蛋白以及CRP水平，达到更好地保护肾脏的效果，其效果明显优于单用ACEI 类药物。

综上所述，ACEI 与醛固酮受体拮抗剂联用可以通过多靶点抑制RAAS 系统，其效果明显优于单用替米沙坦，可有效地降低糖尿病肾病患者尿微量白蛋白和CRP水平，且不良反应少，值得临床中推广应用。

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