胰腺神经内分泌肿瘤的临床、病理及超声内镜特点

徐桂芳 张伟杰 彭春艳 张晓琦 李运红 邹晓平 吕瑛

·论著·

胰腺神经内分泌肿瘤的临床、病理及超声内镜特点

徐桂芳 张伟杰 彭春艳 张晓琦 李运红 邹晓平 吕瑛

目的探讨胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)的临床、病理及EUS特征。方法回顾性分析2002年1月至2011年1月南京鼓楼医院收治的24例PNETs患者的资料。结果24例PNETs包括19例胰岛素瘤，1例胰岛细胞癌，2例胃泌素瘤，2例胰高血糖素瘤。18例(75%)为功能性PNETs，6例(25%)为无功能性PNETs。患者年龄19～64岁，平均(42±14)岁，男性占33.3%。胰岛细胞瘤患者主要表现为间断性上腹痛或腹部不适；胰高血糖素瘤患者表现为消瘦，皮肤游走性红斑；胃泌素瘤患者表现为腹泻、呕吐，呕吐物为大量清水样液体。CT检出率为86.7%(13/15)，EUS检出率为100%(15/15)，PET-CT检出率仅40%(2/5)。PNETs的EUS特征多为胰腺内圆形或椭圆形低回声包块，体积较小，境界清晰，内部回声均匀，周围无肿大淋巴结，较大肿瘤可见液化。22例行手术切除，2例未手术。PNETs均表达嗜铬素A(CgA)和突触素(Syn)蛋白。随访7～80个月，患者均健在。结论PNETs具有独特的临床表现，EUS有较高的定位诊断率，手术方法与胰腺癌相似，患者预后相对较好。

胰腺神经内分泌肿瘤; 超声检查，内镜; 腺瘤，胰岛细胞; 胃泌素瘤; 胰高血糖素瘤； 回顾性研究

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)是临床相对少见的肿瘤，其发病率为1%～4%[1]，而且有上升趋势。PNETs分为功能性和无功能性两类。其生长缓慢，发病隐匿，成年人多见。近年来，随着影像技术的发展，更多的PNETs被发现。EUS在胰腺疾病诊断方面具有很大优势，因此，EUS在我国的普及使一些小的病变得到早期诊断，及时治疗，患者预后较好。本研究总结南京鼓楼医院近年来诊治的PNETs资料，探讨其临床、病理及EUS的特征，以提高对PNETs疾病的认识。

材料与方法

一、研究对象

收集2002年1月至2011年1月间收治的24例PNETs患者资料，其中16例在我院行手术治疗，6例在外院行手术治疗，均经病理检查证实，2例无功能性胰岛细胞瘤未手术。所有病理切片均按照WHO 2004年颁布的诊断标准再次核实。2004年WH0对胰腺内分泌肿瘤进行了新的划分，将其分为三大类：(1)分化良好的胰腺内分泌肿瘤，包括良性的胰腺内分泌肿瘤以及交界性的胰腺内分泌肿瘤，大多为良性，预后良好，例如胰岛细胞瘤；(2)高分化的胰腺内分泌癌，低度恶性，出现局部侵犯复发或者远处转移；(3)低分化的胰腺内分泌癌，恶性程度高，预后差。

二、术前定位诊断方法

15例患者术前行CT和EUS检查，其中5例患者还行PET-CT检查。另外9例行磁共振或腹部超声检查。超声内镜为UM-2000(OLYMPUS)或UCT-240-AL5(ALOKA)，术前禁食，利多卡因胶浆咽部麻醉，盐酸东莨菪碱肌内注射松弛肠道平滑肌。

三、统计学处理

结 果

一、临床特征

24例PNETs患者的年龄19～64岁，平均(42±14)岁，男性占33.3%。功能性PNETs 18例(75%)，无功能性PNETs 6例(25%)。

胰岛细胞瘤19例，其中无功能性胰岛细胞瘤6例，表现为间断性上腹痛或腹部不适；功能性胰岛细胞瘤13例，病程1～36个月，平均10.8个月，表现为空腹头昏，神智不清，多于晨起空腹发作，伴抽搐、大汗持续数分钟至数小时不等，发作时血糖水平明显降至0.5～2.83 mmol/L，空腹胰岛素水平最高达41.09 mIU/L，胰岛素释放指数最高达0.92，静脉注射葡萄糖后症状好转。其中1例患者初诊为Ⅰ型多发性内分泌肿瘤，病程3年，表现为空腹头昏，思维混乱，进食后缓解，有间断性泌乳，性功能减退，既往有垂体腺瘤和脑干胆脂瘤手术史，体检发现双侧甲状腺腺瘤及左侧甲状旁腺瘤。该患者血胰岛素、垂体泌乳素、甲状旁腺素升高，手术病理证实胰腺病变为胰岛细胞瘤，故归入胰岛细胞瘤。

胰岛细胞癌1例，表现为呕血、黑便半年。

胰高血糖素瘤2例，均为恶性。1例为男性，表现为消瘦半年，皮肤游走性红斑；1例为女性，表现为眼干、口干1年余，双下肢屈侧及肛周皮肤反复红斑水疱，两眼泪流量均为2 mm/5′，角膜荧光染色双眼(+)，血糖水平升高。

胃泌素瘤2例。1例为恶性胃泌素瘤，另1例为良性胃泌素瘤，两者表现均为腹泻、呕吐，呕吐物为大量清水样液体，口服抑酸药症状可好转，停药复发，病程分别为3个月和3年。

二、胰腺神经内分泌肿瘤的超声特点

15例患者行EUS检查，其中胰岛细胞瘤13例(胰头5例，胰体4例，胰尾部4例)，胰高血糖素瘤1例，胃泌素瘤1例。超声特点：肿块直径0.6～5.0 cm，平均(1.9±1.3)cm，病灶均为低回声。11例(73.3%)胰岛细胞瘤内部回声均匀(图1)，病灶最大径为0.6～1.5 cm，平均(1.2±0.3)cm。2例胰岛细胞瘤及1例胰高血糖素瘤、1例胃泌素瘤的内部回声不均匀(图2)，其中3例低回声病变中见高回声，1例中心有液化坏死，局部无回声，病灶最大径为3.0～5.0 cm，平均(4.0±0.9)cm。13例病灶(86.7%)边界清晰，2例(13.3%)边界欠清晰者术后病理证实病变与周围脏器分界不清，有淋巴结转移。EUS对胰岛细胞瘤定位诊断的准确率可达100%。而该15例患者中2例经CT、B超检查均未发现病灶，行PET-CT检查的5例中3例未发现病灶。

图1 胰体部功能性胰岛细胞瘤 图2 胰头部胃泌素瘤

三、治疗方式

22例肿瘤行手术切除，其中8例行胰腺肿块切除术，14例行胰腺体尾部肿块切除+脾脏切除术，3例伴淋巴结肿大者行胰周淋巴结切除，分别清除6、3、6个肿大淋巴结。2例未行手术治疗。

四、病理特征

病理诊断胰岛细胞瘤19例(包括Ⅰ型多发性内分泌肿瘤)，胰岛细胞癌1例，切除的3个肿大淋巴结中1个有肿瘤转移。18例检测突触素(Syn)，阳性率100%，15例检测嗜铬素A(CgA)，阳性率100%，13例功能性胰岛细胞瘤均表达胰岛素(图3a)。

病理诊断胰高血糖素瘤2例，均为恶性。其中1例伴淋巴结肿大，切除的6个肿大淋巴结中1个有肿瘤转移，另5个提示反应性增生，肿瘤组织侵犯神经。免疫组化显示Syn(+)，CgA(+)，神经元特异性烯醇化酶(+)，胰高血糖素(+)。另1例无肿大淋巴结，但肿瘤组织也侵犯神经，免疫组化显示Syn(+++)，CgA(++)，胰高血糖素(+)，见图3b。

病理诊断胃泌素瘤2例，1例为良性，免疫组化显示Syn(+++)，CgA(+)，胃泌素(+～++)，见图3c)。另1例为恶性胃泌素瘤，切除的6例肿大淋巴结中1个有肿瘤转移(图3d)，且脉管有癌栓。免疫组化显示Syn(+++)，CgA(+++)，胃泌素(++)。

良性PNETs和恶性PNETs的Syn和CgA表达差异无统计学意义(P>0.05)。

五、术后随访

术后随访7～80个月，24例患者均健在。13例功能性胰岛细胞瘤及4例无功能性胰岛细胞瘤术后无不适。1例胰岛细胞癌患者术后65个月发现淋巴结转移，行化疗，目前仍健在。1例良性胃泌素瘤术后无不适，1例恶性胃泌素瘤术后1年仍有轻微腹泻，但较术前减轻。2例胰高血糖素瘤患者术后恢复较好，体重增加，但血糖偏高。2例未手术的无功能性胰岛细胞瘤患者经EUS复查未见肿瘤增大，继续随访。

图3胰腺神经内分泌肿瘤病理改变(a：免疫组化 ×400；b、c：免疫组化 ×200；d：HE ×40)

讨 论

PNETs临床相对少见，若肿瘤具有分泌激素的功能，多数患者至内分泌科就诊，但少数患者首发症状为腹部不适，则至消化科就诊。日本2005年PNETs的患病率为2.23/10万，发病率为1.01/10万[2]。我国缺乏大宗临床流行病学资料。近年来研究发现，随着检查手段的进步，PNETs有上升趋势，因此，PNETs的临床特点对该疾病的诊治非常重要。

本研究结果显示，13例功能性胰岛细胞瘤患者主要表现为空腹时头昏、神志不清，血糖检查提示低血糖，进食或静脉注射葡萄糖后症状好转，少部分患者可出现四肢抽搐。发病年龄平均为42岁，相对较轻。故对既往体健的年轻患者突然出现晨起昏迷，要考虑该疾病。老年患者应注意与糖尿病低血糖、脑血管意外等进行鉴别。实验室检查除测定空腹血糖外，还应测定血胰岛素、血C-肽水平及胰岛素释放指数。修正后的血胰岛素释放指数对该病的诊断具有重要价值。6例无功能性胰岛细胞瘤患者表现为间断腹痛或腹部不适，空腹血糖水平、胰岛素释放指数及胰岛素水平均正常，最终通过影像学检查发现胰腺病灶。2例胃泌素瘤均表现为腹泻，呕吐大量清水样液体，血胃泌素水平明显升高。2例胰高血糖素瘤特征性表现为躯体皮肤出现红斑，血糖水平升高，影像学检查发现胰腺占位。由于PNETs多表现为间断腹痛、腹泻、肠梗阻，消瘦等[3]，与普通消化道肿瘤难以鉴别，需要掌握其特异的症状才能准确诊断。

对肿瘤的定位需要行影像学检查。EUS在PNETs定位诊断中具有重要价值。因EUS探头通过胃壁或十二指肠壁与病变部位较近，通过注水或水囊排除肠道气体干扰能更清晰地显示病灶，且超声不具有放射性，安全性好，可以动态观察病灶的特征[4-6]，同时能发现小病灶[7]。国外学者报道EUS定位诊断PNETs的敏感性达82%～100%，特异性达90%[8]。本组15例患者行EUS检查，对PNETs定位诊断的准确率为100%，发现的最小病灶直径为0.6 cm，高于CT，更显著高于PET-CT的定位诊断准确率。

PNETs的EUS特征一般为胰腺内圆形或椭圆形低回声包块，体积较小，境界清晰，内部回声均匀，周围无肿大淋巴结。如肿瘤直径>3 cm，则边界多欠清晰，内部回声不均匀，并可见因局部液化、坏死而形成的无回声区。

神经内分泌肿瘤因分泌激素或肿块体积增大压迫周围脏器均可出现相应临床症状，需要治疗。国外一项研究[9]显示，内镜和手术治疗率为81.4%，非手术治疗率为18.6%。本研究手术率较高，可能与肿瘤发现较早，且多为良性有关。手术完整切除病变及进行淋巴结清扫非常关键。手术方式的选择根据术前肿块的定位。位于胰腺体尾部的肿瘤多采用胰腺体尾部+脾脏切除术；位于胰头部的小肿瘤可以行局部切除术，如肿瘤较大则行胰十二指肠切除术。术中见周围淋巴结肿大，则需行淋巴结清扫。如果PNETs发生转移，特别是肝脏转移为主时，以肝为中心的局部切除、射频消融、肝动脉栓塞等都是有效的选择[10]。

PNETs病理诊断需要结合PNETs特异性标志物Syn、CgA等免疫组化检查结果。本组PNETs的Syn、CgA表达率均达100%，且表达强弱与肿瘤的良恶性无关。功能性胰岛细胞瘤表达胰岛素，胃泌素瘤表达胃泌素，胰高血糖素瘤表达胰高血糖素。CgA也可以作为治疗反应和复发的指标[11]。

PNETs预后相对较好，本组患者经7～80个月的随访均健在。

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Clinical,pathologicandendoscopicultrasoundcharacteristicsofpancreaticneuroendocrinetumors

XUGui-fang,ZHANGWei-jie,PENGChun-yan,ZHANGXiao-qi,LIYun-hong,ZOUXiao-ping,LÜYing.

Department.ofGastroenterology,DrumTowerHospital,NanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China

Correspondingauthor:LÜYing,Email:lying1999@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical, pathologic and endoscopic ultrasound characteristics of pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs).MethodsClinical data of 24 consecutive patients of PNETs who were admitted between January 2002 and January 2011 were reviewed.ResultsAmong these 24 patients, 19 were diagnosed to have insulinomas, 1 was malignant insulinoma, 2 were gastrinomas, and 2 were glucagonomas. Eighteen (75%) cases of PNETs were functional PNETs, and 6 (25%) were nonfunctional PNETs. The mean age of the patients was (42±14) years old ranging from 19～64 years old, and the percentage of male patient was 33.3%. The main symptoms of insulinomas were intermittent abdominal pain or discomfort, and the main manifestations of glucagonomas were weight loss, skin migratory erythema; and the main symptoms of gastrinomas were diarrhea, vomiting with large amounts of water-like liquid. The detection rate of CT was 86.7%(13/15), and the detection rate of EUS was 100% (15/15), but PET-CT detected only 40% of tumors (2/5). The endoscopic ultrasound characteristics of PNETs were circular or oval hypoechoic mass, and the volume was small with clear boundary and homogeneous echo. There was no enlarged lymph node, and liquid was detected in big tumor. Twenty-two patients received operation and 2 patients did not. PNETs expressed CgA and Syn protein. All patients of PNETs were alive with 7 to 80 months follow-up.ConclusionsThe clinical characteristics of PNETs were unique. EUS has a high accuracy for detecting and localizing PNETs. The surgical method is similar to that of pancreatic cancer, and the prognosis is relatively good.

Pancreatic neuroendocrine tumors; Ultrasonography, endoscopic; Adenoma, islet cell; Gastrinoma; Glucagonoma; Retrospective studies

2011-12-05)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.006

210008 南京，南京大学附属鼓楼医院消化科

吕瑛 ，Email:lying1999@126.com