血液透析患者阿司匹林出血事件的meta分析*

聂 晟，谢 迪，李 璐，梁 敏#

1)南方医科大学南方医院肾脏病科 广州 510515 2)南方医科大学第一临床医学院 广州 510515

目前全世界有超过200万维持性血液透析(hemodialysis，HD)患者，且以每年20万人的速度增长[1]，尿毒症及其所需的维持性HD治疗已成为巨大的公共卫生问题。HD患者是心脑血管事件的高危人群，而阿司匹林(aspirin，ASA)在心脑血管事件一级和二级预防中的地位已为学界所公认，同时有研究[2]表明，抗血小板药物对于HD血管通路的血栓形成有一定的预防作用。因此，近年来关于ASA在慢性肾脏病以及HD患者中的研究及应用逐渐增多。HD患者由于血小板功能障碍以及抗凝药物的使用，发生出血事件的风险明显升高，而出血事件是非甾体类抗炎药的主要副作用。对于ASA是否会增加HD患者的出血风险，目前尚没有大样本的临床试验予以证实，部分小样本试验及观察性研究结论并不一致。该研究通过对国内外有关ASA在HD患者中应用的临床随机对照试验进行meta分析，旨在明确ASA是否会增加HD患者出血风险，为其在HD患者中的应用提供证据。

1 资料与方法

1.1检索策略检索Medline、Cochrane图书馆、维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库等建库至2012年3月的文献。英文检索词为aspirin、Acetylsalicylic acid、hemodialysis，中文检索词为阿司匹林、血液透析。手工搜索相关参考文献，无法获取全文时联系作者。Medline检索式为“(aspirin OR Acetylsalicylic acid)AND hemodialysis”。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①研究类型：临床随机对照试验(RCT)，设有安慰剂组(空白对照组)。②研究对象：终末期肾病行HD治疗的患者。③干预措施：治疗组在终末期肾病基础治疗上加用ASA；安慰剂组(空白对照组)除不使用ASA，其他治疗措施与治疗组一致。④观察指标：随访期间发生的出血事件，包括消化道出血、皮肤黏膜出血、脑出血等。排除标准：对照设置不当的试验；除ASA外同时联用其他抗血小板或抗凝药物的试验；随访时间小于1个月的试验；未描述出血事件的试验；重复发表的文献。

1.3文献质量评价及资料提取2位研究者独立进行文献质量评价，并提取文献的基本资料(研究人群基本信息、研究病例数、随访期限、失访情况、干预措施)及出血事件指标(出血事件定义、出血事件例数)。如出现分歧则共同查看原文后协商或咨询第3位评价者。纳入文献的质量评价使用Cochrane Library系统评价指南[3]。其中方法学质量评价包含以下内容：①分组是否随机。②随机方案是否隐藏。③研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者是否采用盲法。④是否报道失访情况。⑤结果是否为选择性报道。⑥是否存在使结果偏倚的其他混杂因素。其中针对出血事件的混杂因素主要包括：既往病史(如脑出血史、消化道溃疡史)、其他可能影响出血风险的药物等。

1.4统计学处理采用比值比(OR)评价ASA与HD患者出血风险的关系强度。各效应量均以95%可信区间(CI)表示(检验水准α=0.05)。使用χ2检验的统计量P值以及I2来评价各研究间的统计学异质性。如纳入的各研究间无异质性(P>0.10，I2<50.0%)，则采用固定效应模型进行meta分析；如各研究间存在统计学异质性(P<0.10，I2>50.0%)，则采用敏感性分析寻找异质性来源，并分析异质性产生的原因；如无法消除异质性，则采用随机效应模型[4]。使用Begg’s检验对发表偏倚进行评价，检验水准α=0.05。Meta分析使用 RevMan 4.2，发表偏倚检测使用Stata 10.0。

2 结果

2.1纳入研究的基本特点及质量评价通过阅读文献标题、摘要及全文，根据纳入和排除标准筛选出10篇文献，其中外文文献5篇，中文文献5篇，均为前瞻性RCT。文献发表时间为1974年至2011年，共纳入患者686例，其中治疗组344例，对照组342例，随访时间1～12个月。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

文献质量评价结果见表2。部分研究未提及随机分配方法及随机方案隐藏情况，各研究均报道了失访与退出情况，均为无选择性报道。针对出血事件，各研究均不存在混杂因素。

2.2统计分析结果纳入研究均报道了出血事件发生人数，共44例发生出血事件，其中治疗组20例，对照组24例，不存在统计学异质性(P=0.25，I2=24.3%)，采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示OR(95%CI)=0.90(0.47～1.72)，P=0.74，组间差异无统计学意义(图1)，敏感性分析提示结果稳定。

纳入文献中有8篇涉及了透析血管通路血栓形成事件，在551例患者中共有104例发生透析血管通路血栓事件，其中治疗组39例，对照组65例，但异质性分析提示存在统计学异质性(P=0.03，I2=57.8%)。敏感性分析提示除去Kooistra的研究外，其余7个研究之间异质性可(P=0.09，I2=47.0%)，采用随机效应模型合并分析后，结果显示OR(95%CI)=0.37(0.16～0.84)，P=0.02，组间差异有统计学意义(图2)。

表2 纳入研究的质量评价

图1 HD患者出血事件meta分析结果

图2 HD患者血管通路血栓事件meta分析结果

3 讨论

3.1文献特点分析该研究共纳入文献10篇，纳入研究均为RCT，部分文献未报告如何产生随机分配序列、随机方案如何隐藏、盲法如何实施，但文献整体质量仍较高，无统计学异质性，敏感性检验提示结果稳定，未见明显发表偏倚。纳入研究患者均为终末期肾病行HD患者，治疗组使用的ASA剂量不完全相同。目前临床上将小剂量ASA定义为75～325 mg/d，该研究纳入的10个试验中，8个符合小剂量ASA标准。因纳入研究较少，未针对剂量行亚组分析。

共有8篇文献报道了血管通路血栓事件，文献之间存在明确统计学异质性，敏感性分析提示除去Kooistra的研究外，其余7个研究之间异质性可。分析Kooistra的研究，在137例患者中，发生动静脉内瘘血栓17例，其中治疗组10例，对照组7例，差异无统计学意义。该研究治疗组及对照组均使用了EPO作为终末期肾脏病的治疗用药，而目前国外有研究[15]表明EPO有增加血栓形成的潜在风险。故考虑EPO的使用作为血栓事件的混杂因素，增加了临床异质性。除外该研究后，其余7篇文献统计学异质性较小，采用随机效应模型合并数据。

3.2统计结果分析该研究共纳入HD患者686例，随访期限内共有44例发生出血事件，治疗组与对照组之间差异无统计学意义，未发现ASA增加HD患者的出血风险。该meta分析结果与DOPPS研究的相关结果一致。DOPPS研究是目前全球规模最大的针对HD患者临床实践与预后的多中心、前瞻性队列研究，共纳入患者28 320例，其中ASA组6 573例，其结果亦显示ASA未增加HD患者出血并发症[16]。

该meta分析还表明ASA能使HD患者血管通路血栓形成的风险降低63%，而血管通路的通畅是维持性HD治疗的关键。因为纳入文献较少，该研究未分析ASA对于不同类型血管通路血栓形成的抑制作用，这也是今后临床研究的方向之一。

ASA是世界上应用最广泛的解热、镇痛、抗炎药，同时因为具有抑制血小板聚集、阻止血栓形成的作用，ASA还被广泛应用于心脑血管疾病的一级和二级预防。心血管事件是维持性HD患者的主要死亡原因，而目前尚没有针对ASA对HD心血管事件预防作用的RCT[17]，少数回顾或观察性研究结论亦不一致[16-17]。下一步需开展大规模的前瞻性RCT，而该研究也为ASA的试验及临床应用提供了一定的安全证据。

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