血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平对冠状动脉粥样硬化的评价价值

牛原源，李新华﹟，赵晓燕，武丽娜，吴世陶，吴 斐，李文龙

1)郑州大学第五附属医院心血管内科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052 3)濮阳市安阳地区医院心内科 安阳 455000

近年来，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发病率和死亡率仍在不断升高。研究[1]发现，60%～70%的ACS患者不良事件的发生是由狭窄部位的粥样硬化斑块破裂引起的。斑块的易损性主要由斑块的组成成分决定，而不是血管的狭窄程度[2-3]。血管内超声-虚拟组织学(intravascular ultrasound-virtual history，IVUS-VH)成像技术不仅可完成常规超声的横断面测量，还可以通过一些特殊分析技术，用计算机模拟分辨斑块的构成成分。但是IVUS检查需要特殊设备，因而未能在基层医院普遍开展。而脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)作为一种与动脉粥样硬化形成密切相关，同时与斑块不稳定性密切相关的新炎症标志物，可能直接参与了动脉粥样硬化的形成和发展[4-5]。作者通过IVUS检查及血浆LP-PLA2水平测定，探讨冠心病患者斑块性质与血浆LP-PLA2水平变化的关系。

1 对象及方法

1.1研究对象2011年7月至2012年4月在郑州大学第一附属医院心内科住院并确定为冠心病的患者80例，其中ACS 45例，稳定性心绞痛(SA)35例，均符合美国心脏病学院(ACC)/美国心脏协会(AHA)2002年修订的诊断标准。患者均无严重的肝、肾功能不全；无血液、消化、免疫等系统疾病；近期未服用调脂药物。常规收集患者的高血压病史、糖尿病史、吸烟史、心电图、心脏彩超等检查结果。

1.2Gensini积分对患者常规经桡动脉途径行QCA(quantitative coronary angiography，QCA)检查，对所有冠状动脉血管的病变，常规多体位投照。以QCA检查结果计算Gensini积分。

1.3IVUS检查及图像分析QCA检查结束后，对主要病变的血管进行IVUS检查。将超声探头(相控阵型，20 MHz，3.2F，Eagle Eye，美国Volcano公司)送至狭窄血管病变的远端，并以0.5 mm/s的速度自动回撤，然后边缓慢回撤超声导管边进行超声检测，并记录超声探头的位置，至冠状动脉近端起始处停止回撤，重建横截面及矢状二维图像。结合手动，对冠状动脉罪犯病变处斑块的性质成分及其近端、远端参考段的管腔面积、血管面积和斑块面积进行测量分析，将图像刻录光盘并保存。此过程由 2名不了解患者临床情况的血管内超声专业医师进行。

根据Mintz等[6]提出的测量方法和定义标准计算下列指标。EEM面积:血管外弹力膜的横截面积；管腔面积:血管腔的横断面；斑块面积:EEM面积减去管腔面积；动脉重构指数(RI):为病变部位 EEM 面积与近端参考段 EEM 面积之比，RI>1.05为正性重构，<0.95为负性重构[7]，RI在 0.95 ～1.05 为无重构。

在IVUS-VH图像上，斑块成分用不同颜色区分，包括4种：坏死核心(necrotic core，NC；红色)、钙化组织(dense calcium，DC；白色)、纤维组织(fibrous tissue,FT;深绿色)和纤维脂肪组织(fibro-fatty，FF；浅绿色)，分别记录各成分所占斑块总面积的百分比。

1.4血浆LP-PLA2检测受试者入院次日清晨空腹抽取肘静脉血4 mL,EDTA抗凝，0.5 h内送至实验室,3 000 r/min离心10 min后,抽取上层血浆,-80℃冰箱中保存待测。采用 ELISA法检测血浆LP-PLA2水平，所有样品检测均同一批次完成,试剂盒由Rapidbio公司提供,严格按试剂盒说明进行操作。

1.5统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。SA和ACS组患者年龄、斑块各成分百分比、斑块面积及血浆LP-PLA2水平等的比较采用两独立样本的t检验，2组重构情况构成的比较采用χ2检验，不同Gensini积分组间血浆LP-PLA2水平的比较采用单因素方差分析及LSD-t检验，对ACS组血浆LP-PLA2水平与NC成分比例进行直线相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者一般情况的比较见表1。

表1 2组患者的一般情况

2.2 2组IVUS-VH及血浆LP-PLA2水平检测结果见表2。

表2 2组IVUS-VH结果及血浆LP-PLA2水平比较

*精确概率法。

2.3 2组血浆LP-PLA2水平与Gensini积分的关系见表3、4。

表3 ACS组血浆LP-PLA2水平与Gensini积分的关系

F=4.227，P=0.021；*与0～分组比较，P<0.05；#与20～分组比较，P<0.05。

表4 SA组血浆LP-PLA2水平与Gensini积分的关系

F=3.785，P=0.033；*与0～分组比较，P<0.05；#与20～分组比较，P<0.05。

2.4ACS组血浆LP-PLA2水平与NC的相关性分析ACS组血浆LP-PLA2水平与NC成分比例呈正相关(r=0.439，P=0.003)。

3 讨论

ACS的发生并不完全取决于血管的狭窄程度，更多地取决于斑块的稳定性，斑块的纤维帽较薄、脂质池较大以及炎性细胞浸润是斑块破裂的基础[8]。因此早期识别冠状动脉粥样斑块成分及管腔特征至关重要。IVUS可以提供分辨率高的冠状动脉管腔和管腔内斑块的详细信息，包括斑块的体积、成分、有无钙化及钙化情况、是否稳定、有无破裂及血管壁体积和形态等。该研究中ACS组斑块NC及DC比例明显高于SA组，FT及FF比例明显低于SA组，说明ACS组的斑块更易发生破裂。

在动脉粥样硬化形成的过程中，血管腔会发生正性重构及负性重构两种生理改变。Varnava等[9]对 88 例心脏性猝死者进行冠状动脉病理检查，发现 59%为正性重构，同时伴有大量的炎症细胞积聚。炎症细胞释放的各种蛋白酶可促使构成纤维帽骨架的胶原纤维降解，使纤维帽变薄，导致斑块不稳定、易破裂，引发心脏性猝死。Schoenhagen等[10]也发现ACS患者的冠状动脉主要发生正性重构，而SA主要为负性重构。该研究中，作者同样发现SA组患者以负性重构(80.0%)为主，ACS组患者以正性重构(77.8%)为主，提示斑块的不稳定性与血管正性重构有密切关系，正性重构虽可使冠脉血流量增加，但会使斑块的稳定性减低，负性重构虽不能使病变血管扩张，但斑块的稳定性大大增强，不易破裂、形成血栓。

IVUS是一种有创性检查，且费用较高，技术难度较大，不易在基层医院普遍开展。新近发现的一种与冠心病炎症反应独立相关的预测因子[11]是LP-PLA2，其检测方法经济简便。LP-PLA2是水解粥样硬化斑块中LDL颗粒氧化型磷脂惟一的酶[12]，主要与LDL结合，水解冠状动脉内膜上的氧化卵磷脂，导致炎症形成，并产生巨噬细胞，巨噬细胞吞噬LDL变成泡沫细胞，继而形成粥样硬化斑块。溶血性磷脂酰胆碱(Lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FFA)进一步活化巨噬细胞，导致血液黏稠度及促炎物质的持续正调节，加速了粥样斑块的进展和其易损性的发生，导致血栓形成和心血管事件的发生。该研究中，ACS组血浆LP-PLA2水平显著高于SA组，并且随着Gensini积分增加，血浆LP-PLA2水平亦随之增加，提示血浆LP-PLA2水平与冠状动脉硬化病变程度有明显相关性，病变越重，其水平越高。

作者将血浆LP-PLA2水平与IVUS-VH结果中的NC比例进行了相关分析，结果显示两者有很好的相关性，说明LP-PLA2水平与斑块易损性关系密切。AHA/CDC和国家胆固醇教育计划(NCEP Ⅲ)提出[13]，LP-PLA2能够独立预测粥样硬化及心血管不良事件的风险。因此，对冠心病人群，监测血浆LP-PLA2水平对预测冠心病风险及判断冠脉病变严重程度有一定意义，结合IVUS检查，其结果将更精确。

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