鼻咽癌患者咽后淋巴结临床及影像学特征与局部治疗失败的相关性分析

包婺安 孙晓南 陈晓钟 胡福军 姜锋 李斌 张亮

鼻咽癌患者咽后淋巴结临床及影像学特征与局部治疗失败的相关性分析

包婺安 孙晓南 陈晓钟 胡福军 姜锋 李斌 张亮

目的 探讨鼻咽癌患者咽后淋巴结（RLN）临床及影像学特征与淋巴结局部治疗失败的关系。方法 收集2010年收治的255例初治鼻咽癌患者的临床资料，分析RLN影像学特征和临床特征，统计RLN 3年局部治疗失败率（LFR），并进一步分析淋巴结影像学及临床特征与RLN 3年LFR之间的相关性。结果 255例鼻咽癌患者中，有RLN患者共209例，总324颗。随访3年，未控9颗，复发3颗，LFR为3．70%。具有坏死表现的咽后淋巴结LFR明显高于无坏死表现的LFR（P=0．0325）。具有液化表现的咽后淋巴结LFR明显高于无液化表现的LFR（P=0．005）。根据大部分液化与否分组，也观察到类似的表现（P=0．0007），大部分液化RLN的患者高度提示3年内局部治疗失败可能。与仅单侧RLN阳性的患者相比，双侧RLN阳性的患者发生局部治疗失败的可能性有升高的趋势，但差异无统计学意义（P=0．227）。按照单个或多个RLN对患者进行分组，也观察到类似结果（P=0．349）。RLN最短轴径、体积、包膜外侵与其预后没有相关性（均P＞0．05）。结论 RLN的坏死﹑液化及大部分液化，与RLN 3年LFR正相关。其中大部分液化表现高度提示3年内局部治疗失败。因此，针对RLN液化坏死严重的患者，临床上需要在治疗初始给予更多关注和治疗上的不同措施。

鼻咽癌 咽后淋巴结 预后因素

鼻咽癌是我国南方地区高发肿瘤之一，国内适形调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）治疗鼻咽癌的5年总生存率为77.1%～83.3%。文献表明，咽后淋巴结（retropharyngeal lymph nodes，RLN）是鼻咽癌淋巴转移的首站[1-3]。鼻咽癌2008分期及UICC/AJCC第7版均将RLN转移归为N1a[1，4]。RNL对鼻咽癌患者特别是对于颈部淋巴结阴性患者的预后存在影响[5-6]。但因为RLN的位置隐蔽，其临床特征、诊治方法及规律，均与颈部淋巴结有诸多差异，故针对鼻咽癌RNL局部治疗失败率及相关因素的报道并不多见。为此笔者整理了255例鼻咽癌患者的RLN基础资料，并完整随访3年，对RLN的局部治疗失败率（local failure rate，LFR）及失败相关因素进行分析，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2010-01-01—12-31浙江省肿瘤医院收治的255例初治鼻咽癌患者为研究对象，均经病理确诊，初治MRI图像资料完整。其中男175例，女80例，年龄18～81岁，中位年龄49岁。鼻咽癌临床病理分型：Ⅰ型24例，Ⅱ型44例，Ⅲ型187例；根据第7版UICC/ AJCC分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期31例，Ⅲ期135例，Ⅳa期51例，Ⅳb期21例，Ⅳc期15例。

1.2 诊断标准 RLN转移诊断标准：（1）外侧组RLN的最短轴径≥5mm；（2）任何大小内侧组RLN可见；（3）任何大小的RLN存在中心坏死。RLN包膜外侵的诊断标准：淋巴结边缘不清，呈不规则强化，脂肪间隙部分或全部消失。大部分液化的诊断标准：＞50%面积出现液化。RLN未控标准：肿瘤治疗后6个月以内，原RLN仍存在或再次出现。复发标准：肿瘤治疗后6个月内，肿瘤消失，6个月后肿瘤再次出现。治疗失败=未控+复发。

1.3 治疗方法 放射治疗采用IMRT。GTVnx为增强CT和增强MR显示的鼻咽部肿瘤区和RLN；PGTVnx为GTVnx外放5mm（当GTVnx与脑干或脊髓邻近时外放1～2mm）；GTVnd为增强CT和增强MR显示的颈部转移淋巴结；CTV1为高危区，包括整个鼻咽、咽后淋巴区域、斜坡、颅底、蝶窦下部、咽旁间隙、鼻腔和上颌窦后1/3及有转移淋巴结的淋巴区域；CTV2为低危区，包括没有转移淋巴结的颈部淋巴引流区；PTV1为CTV1在三维方向各外放5mm（在邻近脑干、脊髓和颞叶处外扩1～2mm），与皮肤表面的距离为3～5mm；PTV2为CTV2外扩5mm，与皮肤表面的距离为3～5mm。新辅助化学治疗主要为顺铂为主的治疗方案，联合氟尿嘧啶和/或多西他赛，21d为1个周期，3个周期后放射治疗。同步化学治疗用顺铂3周/每周期方案。

1.4 观察和随访 针对RLN的MRI影像学随诊时间点：全部诱导化学治疗结束后1～2周，放射治疗中程20次，放射治疗结束，放射治疗后3、6个月，后每6个月复查MRI，记录肿瘤消退情况。生存期从治疗开始日计算，生存率=（随访满n年尚存活的病例数/开始随访的病例数）×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，测得计量资料采用中位数表示，连续变量与复发相关性用Mann Whitney检验，非连续变量与复发相关性用Fisher’s Exact检验。

2 结果

2.1 治疗完成情况 255例患者中，放射治疗情况总结为：1.1%（3/255）患者未接受放射治疗（3例未接受放射治疗患者均为无RLN患者）。92.2%（235/255）接受诱导化学治疗，94.5%（241/255）接受同步化学治疗，9.8%（25/255）接受巩固化学治疗。

2.2 生存情况 随访截至2014-04，中位随访时间46个月（40～52个月），无失访病例，随访率为100%。3年总生存率为85.1%（217/255），总无病生存率为76.9%（196/255）。

2.3 RLN转移情况 RLN检出率81.9%（209/255）。其中单侧RLN患者51.2%（107/255），双侧为 48.8%（102/255）。每位患者检出淋巴结个数分别为：1颗104例（49.8%），2颗98例（46.9%），3颗5例（2.4%），4颗1例（0.5%），5颗1例（0.5%）。总324颗RLN随访期间局部控制率 96.30%（312/324），12颗淋巴结治疗失败（3.70%），其中3颗复发（0.75%），9颗未控（2.78%）。

2.4 RLN治疗失败因素分析

2.4.1 单双侧RLN转移与局部治疗失败的相关性 单侧RLN的LFR为1.78%（2/113），双侧RLN的LFR为4.74%（10/211），两者比较，差异无统计学意义（P=0.227），但可以观察到双侧RLN有更高的治疗失败趋势。

2.4.2 RLN转移个数与局部治疗失败的相关性 单个RLN的LFR为1.87%（2/107），多个RLN的LFR为4.60%（10/217），两者比较，差异无统计学意义（P=0.349），但可以观察到多个RLN有更高的治疗失败趋势。

2.4.3 RLN最短轴径与局部治疗失败的相关性 治疗失败的RLN最短轴径平均值13.8mm，中位数12.0mm（8～22mm），25%～75%百分位：11～16mm；无治疗失败的RLN，平均值13.53mm，中位数12.8mm（5～36mm），25%～75%百分位：9.653～16mm。两者无明显的相关性（P= 0.996）。

2.4.4 RLN初治体积与局部治疗失败的相关性 治疗失败的RLN，体积平均值2.584ml，中位数2.11ml（0.32～7.72ml），25%～75%百分位：1.293～3.003ml；无治疗失败的RLN，平均值2.985ml，中位数1.68ml（0.20～23.69ml），25%～75%百分位：0.702～3.768ml。两者无明显的相关性（P=0.729）。

2.4.5 RLN包膜外侵与局部治疗失败的相关性 有包膜RLN的LFR为3.89%（7/180），无包膜外侵RLN的LFR为3.47%（5/144）。两者比较，差异无统计学意义（P=1.00）。

2.4.6 RLN坏死与局部LFR相关性 坏死RLN的LFR为6.62%（9/136），无坏死RLN的LFR为1.60%（3/188）。两者比较，差异有统计学意义（P=0.0325），坏死的RLN有更高的治疗失败趋势。

2.4.7 RLN液化与局部治疗失败的关系 液化RLN的LFR为11.8%（6/45），无液化RLN的LFR为2.19%（6/273）。两者比较，差异有统计学意义（P=0.005），液化的RLN有更高的治疗失败趋势。

2.4.8 RLN大部分液化与局部治疗失败的关系 大部分液化RLN的LFR为16.7%（6/36），非大部分液化RLN的LFR为2.08%（6/288）。两者比较，差异有统计学意义（P=0.0007），大部分液化的RLN有更高的治疗失败趋势。

3 讨论

鼻咽癌RLN发生率很高，近年来应用MRI检查后，报道RLN发生率为63.6%～80%[3，7]。单侧RLN发生率约为50.9%～84.4%；双侧RLN发生率约为15.6%～49.1%[2，8]。本研究应用MRI检查，RLN发生率为81.9%（209/255），与文献报道类似。其中单侧RLN患者107例（51.2%），双侧102例（48.8%）。以患者为单位，检出单个淋巴结与2个及以上淋巴结的比例为49.8%、50.2%，可见一半患者发生2个及以上的多发RLN转移，其中2.75%（7/255）存在3个及以上的淋巴结转移。RLN转移对鼻咽癌的预后影响没有定论，最近的文献报道，单因素分析显示鼻咽癌RLN转移影响总生存率以及无远处转移生存率。RLN阳性者的颈淋巴结转移率明显升高，并且双侧RLN转移较单侧者更高。RLN转移与Ⅱ、Ⅲ、V区颈部淋巴结转移密切相关[1-2]，且以Ⅱ区转移率最高，向下依次降低。孙颖等[2]报道512例鼻咽癌RLN转移的发生率为64.1%，RLN和颈淋巴结同时转移47.7%，无RLN转移但有颈淋巴结转移16.4%，说明RLN影响着颈部淋巴结的转移。McLaughlin等[9]对774例头颈部鳞癌研究发现，RLN阳性者远处转移率明显高于阴性者，前者的5年无复发生存率和绝对生存率明显降低。唐玲珑等[5]对770例鼻咽癌患者单因素分析显示，RLN阴性者5年总生存率、无远处转移生存率差异有统计学意义（P＜0.001），无局部区域复发生存率、差异无统计学意义（P=0.173）。颈淋巴结阴性者RLN转移对5年总生存率、无远处转移生存率、无局部区域复发生存率差异有统计学意义（P=0.007、0.014、0.018）。进一步COX多因素分析显示，RLN转移不是影响鼻咽癌的独立预后因素，对无远处转移生存率的影响差异无统计学意义（P=0.053），但对颈淋巴结阴性者的总生存率、无远处转移生存率、无局部区域复发生存率差异有统计学意义（P=0.007、0.023、0.008），是影响无颈部淋巴结转移的鼻咽癌患者的独立预后因素。Ying等[6]以鼻咽癌2009 AJCC/UICC分期系统的研究结果显示，颈部淋巴结转移的患者，其伴有咽后淋巴结转移的无远处转移生存率较无RLN转移者明显增高（95.9%、88.1%，P= 0.04）。Jun等[4]对749例NPC患者资料回顾性分析报道，RLN转移影响鼻咽癌患者的无远处转移生存率。由于最近的临床结果显示RLN转移是鼻咽癌患者的不良预后因素，在第七版UICC/AJCC分期系统与2008分期系统RLN均被明确分为N1a期[1，4]，提高了预后判断的准确性。

RLN位于咽后间隙内，因其位置深，难以触及或做病理活检，也一般很少手术。目前放射治疗联合化学治疗已经成为局部中晚期鼻咽癌公认的标准治疗。三维适形放射治疗和调强放射治疗的发展，降低了脊髓等重要正常组织的放射损伤风险，并能给RLN一个根治剂量。临床上，我们观察到RLN在部分患者治疗后仍有残留，但相应文献报道很少，无法明确复发率及复发相关临床因素，需要临床进一步总结经验。

本研究中，RLN的局部控制率较为理想，随访3年RLN的局部控制率为96.30%（312/324），12颗淋巴结治疗失败（3.70%），其中3颗复发（0.75%），9颗未控（2.78%）。

RLN治疗失败因素分析总结如下：（1）单双侧RLN及RLN的个数对治疗的预后没有统计学差异，P值分别为0.027及0.349，但是单侧RLN局部LFR为1.78%（2/113），双侧RLN局部LFR为4.74%（10/211）。单个RLN局部LFR为1.90%（2/105），多个RLN局部LFR为4.83%（10/207）。这似乎可以观察到双侧或是多个RLN转移的患者，有更高的治疗失败趋势；（2）就单个淋巴结的特征而言，传统意义上的淋巴结最短轴径对RLN的预后没有统计学差异（P=0.996）。调强治疗模式下可以得到RLN的体积数据，本研究将RLN的体积与预后进行分析，发现两者无明显相关性。这提示大体积的RLN对于治疗来说不构成困难。此外包膜外侵对RLN的预后也没有相关性；（3）中心坏死、液化、部分液化的淋巴结局部LFR明显上升，分别为6.62%（9/136），11.8%（6/45），16.7%（6/36），统计学达到明显差异，P值分别为0.0325、0.005、0.0006，且随着坏死程度加重为液化乃至大部分液化，治疗失败的趋势明显增加。这提示在组织坏死或液化的部分，化学治疗及放射治疗的控制均不理想，LFR上升明显。

综上所述，RLN的控制率较理想。多发及双侧RLN可能影响RLN的局部预后。体积与最短轴径及包膜受累情况对RLN预后无相关性。坏死、液化提示较差的RLN控制率，大部分液化的LFR明显增高，这需要我们进一步结合放射治疗与化学治疗进行分析，明确失败因素，并研究挽救治疗的方法。

[1]King A D,Ahuja A T,Leung S F,et al．Neck node metastases from nasopharyngeal carcinoma:MRI imaging of patterns of disease [J]．Head Neck,2000,22:275-281．

[2]孙颖,马骏,卢泰祥,等．12例鼻咽癌颈淋巴结转移规律的研究[J]．癌症, 2004,23(11):1523-1527．

[3] 陈奇松,林少俊,潘建基,等．779例鼻咽癌颈部淋巴结转移规律分析[J]．中国癌症杂志,2010,20(1):50．

[4]Jun M,Lizhi L,Linglong T,et al．Retropharyngeal Lymph Node Metastasis in Nasopharyngeal Carcinoma:Prognostic Value and Staging Categories[J]．Clin Cancer Res,2007,13:1445-1452．

[5]唐玲珑,刘立志,马骏,等．咽后淋巴结转移在鼻咽癌分期中的意义[J]．癌症,2006,25(2):129-135．

[6]Ying S,Linglong T,Lei C,et al．Promising treatment outcomes of intensity-modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma patients with NO disease according to the seventh edition of the AJCC staging system[J]．BMC Cancer,2012,12:68-73．

[7]孙颖,马骏,卢泰祥,等．鼻咽癌的CT与MRI对比研究[J]．中国肿瘤临床,2005,32(14):788-791．

[8]覃玉桃,张日光,阮林,等．333例鼻咽癌咽后淋巴结转移特点的MRI分析[J]．肿瘤防治研究,2013,40(9):848-852．

[9]McLaughlin M P,Mendenhall W M,Mancuso A A,et al．Retropharyngeal adenopathy as a predictor of outcome in squamous cell carcinoma of the head and neck[J]．Head Neck,1995,17(3):190-198．

MRI features of retropharyngeal lymph nodes may predict 3-year local failure in patients with nasopharyngeal carcinoma

Objective To investigate the prognostic value of MRI features of retropharyngeal lymph nodes(RLN)for 3-year local failure rate(LFR)in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC)．Methods Clinical data of 225 newly diagnosed patients with NPC admitted in Zhejiang Provincial Cancer Hospital from January 2010 to December 2010 were retrospectively analyzed．All patients underwent magnetic resonance imaging (MRI)examinations before treatment．The relationship between MRI features of RNL and 3-y LFR was analyzed．Results Two hundred and nine(81．9%)out of 255 patients were RLN positive with totally 324 RLNs．Three-year follow-up showed that 9 RLNs were not controlled and 3 recurred with a LFR of 3．70%．Univariate analysis revealed that patients with necrosis and liquefaction of RLN had significantly higher LFR compared to those without(P=0．0325 and P=0．005,respectively)．Bilateral RNLs had a higher LFR than unilateral RNLs(P=0．227)．There were no significant differences in LFR between patients with multiple RNLs and single RNLs(P=0．349)．LFR was not correlated with minimal axial diameter of tumor,tumor volumes and status of RLN's capsules(all P＞0．05)．Conclusion The necrosis and liquefaction of RNL on MRI may predict LFR and disease progression in patients with NPC．

Nasopharyngeal carcinoma Retropharyngeal lymph nodes Prognostic factor

2014-06-25）

（本文编辑：沈昱平）

310020 杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院放疗科（包婺安、孙晓南，包婺安为在职研究生，现在浙江省肿瘤医院放疗科工作）；浙江省肿瘤医院放疗科（陈晓钟、胡福军、姜锋、李斌），放射科（张亮）

孙晓南，E-mail：sunxiaonan@hotmail.com