心肌缺血再灌注损伤的炎症机制研究

柴峰 于忠娟

心肌缺血再灌注损伤的炎症机制研究

柴峰 于忠娟

心肌缺血再灌注损伤可引起心脏组织损伤 , 导致心脏疾病患者的病情恶化率和死亡率提高。心肌缺血再灌注损伤在器官移植和心胸外科、血管外科方面也是一个很大的挑战。缺血器管内的代谢供给和需求的不平衡状况可以导致深度组织缺氧和微血管功能障碍 , 但随之而来的再灌注损伤会进一步加强先天性免疫反应和适应性免疫反应激活以及细胞死亡程序［1,2］。

缺血和再灌注损伤是以器官初始血液供应受到限制 , 但随后的灌注恢复伴随着再氧合为特征的病理状态。动脉血液供应的阻碍由栓塞物引起 , 可导致严重的代谢供应和需求失衡导致组织缺氧。或许令人惊讶的是 , 血流的再恢复和再氧合通常伴随着组织损伤的加重和深度的炎症反应(称做再灌注损伤 )［3,4］。心肌缺血再灌注损伤可以促成广泛地病理过程 , 例如有限氧气供应 (缺氧 )发生会导致缺血期间内皮细胞的屏障功能受损、腺苷酸环化酶活性降低、细胞内 cAMP水平降低、血管通透性增加［5］。另外 , 心肌缺血和再灌注损伤导致细胞死亡程序激活 , 包括 ：①细胞凋亡 ：核碎裂、细胞膜皱裂、细胞收缩、线粒体膜电位和完整性丧失；②自噬相关的细胞死亡：细胞胞浆空泡化、细胞器丧失、空胞膜旋涡积累；③组织坏死：细胞和细胞器进行性肿胀、细胞膜破裂、蛋白质泄漏、溶酶体进入外室。心肌缺血期间尤其伴随着在基因表达的转录控制方面 (转录重新编程 )显著的变化。例如 , 缺血伴随着氧传感 ：脯氨酰羟化酶 (prolylhydroxylase, PHD)酶类的抑制 , 可导致缺氧翻译后激活和炎症信号级联放大 , 各自控制着转录因子：缺氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor , HIF)的 稳 定性 和 核转 录 因子 (nuclear factor-κB NF-κB)的表达 , 尽管心脏血管供应系统的成功重新开启和缺血心脏可以不立即出现重新灌注现象 (无回流现象 )。此外 , 心肌再灌注损伤是以心肌自身免疫反应为特征 , 包括新抗原的天然抗体识别和随后补体系统的激活。尽管心肌缺血再灌注损伤事实上发生在无菌环境中 , 但先天免疫和适应性免疫反应的激活发生会促成心肌损伤 , 包括模式识别受体激活 (tolllike receptor, TLRs), 先天性和适应性免疫激活会将炎症细胞送输到患病器官导致其他部位器官发生炎症［6,7］。

心肌缺血和再灌注损伤基本发生在无菌环境中 , 然而心肌缺血再灌注损伤导致外界对于入侵微生物的宿主免疫反应的激活 , 有许多共同的表型相似之处。无菌性免疫反应涉及信号事件通过模式识别分子例如 TLRs, 在心肌缺血与再灌注损伤的治疗中 , 先天性和适应性系统免疫细胞的募集和激活是新出现的治疗概念。相反的是 , 适应性免疫反应的某些方面 , 尤其是常规 T 细胞募集和扩张或许有益［8,9］。心肌缺血与再灌注损伤导致的先天性免疫应答对于无菌性细胞死亡或损伤有许多相似之处 , 在微生物感染中可以观察到。尤其是宿主受体介导对于微生物的反应已经缺血与再灌注损伤的无菌性炎症激活中涉及到。例如与 TLRs结合的配件导致下激信号通路的激活 , 包括 NF-κB, 有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)和 Ⅰ 型 干 扰 素 通路 (type I interferon pathways), 导致炎症性细胞因子和炎症性趋化因子的诱导。这些受体通过内源性分子在没有微生物化合物的情况下也可以被激活 , 尤其是在心肌缺血再灌注状况下发生细胞损伤或死亡的背景下。这样的配体已经被命名为损伤相关性分子模式 (damage-associated molecular patterns, DAMPs)。许多这样的配体例如高迁移率族蛋白 1(high-mobility group box 1, HMGB1)或三磷酸腺苷通常隐藏于细胞内或在组织损伤之上 , 被释放于细胞外室 , 然而它们可以激活免疫反应。也有证据表明细胞外存在的损伤相关性分子模式是在代谢过程中产生释放的［8,10］。在心肌缺血再灌注期间 , 这样的代谢性 DAMPs 可以激活免疫应答或免疫功能 , 作为安全信号来限制潜在的有害性免疫应答和促进组织完整性。例如后一种类型的分解代谢 DAMPs是腺苷和纤维蛋白原 Bb15-42衍生肽。

本文介绍了在心肌缺血再灌注损伤方面的分子生物学和免疫学知识的进展 , 对于患有心肌缺血再灌注损伤、相关组织炎症和器官功能障碍的患者治疗提供新的思路。

［1］ Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine, 2007, 357(11):1121-1135.

［2］ Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT.Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation, 2005, 112(17):2660-2667.

［3］ Wallace KL, Linden J. Adenosine A2A receptors induced on iNKT and NK cells reduce pulmonary inflammation and injury in mice with sickle cell disease.Blood, 2010, 16(23):5010-5020.

［4］ Park SW, Kim M, Brown KM, et al. Paneth cell-derived interleukin-17A causes multiorgan dysfunction after hepatic ischemia and reperfusion injury.Hepatology, 2011, 53(5):1662-1675.

［5］Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, et al. Cell death.New England Journal of Medicine, 2009, 361(16):1570-1583.

［6］ Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation.New England Journal of Medicine, 2011, 364(7):656-665.

［7］ Mariño E, Grey ST.B cells as effectors and regulators of autoimmunity. Autoimmunity, 2012, 45(5):377-387.

［8］ Lourenço EV, La Cava A. Natural regulatory T cells in autoimmunity. Autoimmunity, 2011, 44(1):33-42.

［9］ Carroll MC, Holers VM. Innate autoimmunity.Advances in Immunology, 2005(86):137-157.

［10］Chen GY, Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage.Nature Reviews Immunology, 2010, 10(12):826-837.

2014-04-25］

261000 潍坊市第六人民医院