误行鞘内注射微量长春新碱血液肿瘤患儿16例脑脊液检查分析

魏会平 廖 宁

1）湖北省妇幼保健院急诊科 武汉 430070 2）广西医科大学第一附属医院儿科 南宁 530021

2007-06—08我国上海、广西、北京、安徽、河北、河南等省市的某些医院在使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，分别报告有患者出现神经损害症状。后经卫生部、国家食品药品监督管理局两部门联合专家组调查表明，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起神经损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关［1］。国家疾病预防控制中心实地流行病学调查的相关人员检测尚未使用的相同批号药物，发现长春新碱含量为0．28～18μg［2］。广西医科大学第一附属医院儿科血液病区有16例血液肿瘤患儿在此期间鞘注混入微量硫酸长春新碱的甲氨蝶呤出现神经系统损害，现将脑脊液检查结果分析如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 16例均为2007-06-07在广西医科大学第一附属医院儿科血液病区住院的血液肿瘤患儿，男14例，女2例，年龄1岁10月～17岁。其中急性淋巴细胞白血病14例，淋巴瘤性白血病1例，非霍奇金淋巴瘤1例。初治诱导阶段2例，髓外白血病防治阶段4例，早期强化阶段2例，维持强化阶段7例，复发重新诱导阶段1例。所有患儿误行鞘内注射长春新碱前均无神经系统症状体征。

1．2 鞘注情况 16例患儿均在住院期间鞘注相同批号三联化学药物，包括甲氨蝶呤（上海华联制药厂，批号070403A，后证实混有微量长春新碱）、阿糖胞苷（澳大利亚科鼎有限公司，批号S041966AD）、地塞米松（无锡市第七制药有限公司）。鞘内注射次数：6次1例，5次1例，4次1例，3次2例，2次4例，1次7例。

2 脑脊液检查情况

16例患儿于初次鞘内注射后3～45d行脑脊液常规、生化、细胞学及压力检查共38例次，5例脑脊液蛋白出现升高，其中1例并伴有脑脊液细胞数高于正常。误行鞘内注射6次患儿初次鞘内注射后第3、6、8、11天行腰穿脑脊液检查正常；第12、13天脑脊液蛋白升高，分别为431．2mg／L、477．1 mg／L，细胞数均正常；第39天脑脊液细胞数35×106／L，蛋白1 064．6mg／L；1例鞘内注射2次患儿初次鞘内注射后第14天脑脊液检查正常，第45 天脑脊液蛋白489．6 mg／L；2例鞘内注射1次患儿分别于鞘内注射后第23天、25天行脑脊液检查正常，但第35、38天分别再行脑脊液检查显示蛋白升高，为531．9mg／L、561．3mg／L；另有1例鞘内注射1次患儿鞘注后第32天脑脊液蛋白534．1mg／L。余11例于初次鞘内注射后10～30d行脑脊液检查24例次均未见异常。

3 讨论

长春新碱是由夹竹桃科植物长春花中提取的一种生物碱，其制剂为常用的植物类细胞毒性抗肿瘤药物，仅用于静脉注射。误行鞘内注射会导致中枢神经系统毒性和运动功能障碍，甚至昏迷和死亡［3］。既往文献报道长春新碱误行鞘内注射0．3～3 mg［4］。虽然近年来一系列预防性策略的应用，但误行鞘内注射长春新碱及其他抗肿瘤药物的事件仍在发生［5］。据英国患者安全机构估计，长春新碱误行鞘内注射的发生率为3／10万［6］。Slats等［7］报道，每875个急性淋巴细胞白血病患儿中有1例会经历这种潜在的致命事件。Andrew［6］认为，血液肿瘤患儿治疗过程中如果出现严重的神经系统症状，误行鞘内注射长春新碱应作为鉴别诊断考虑。存在神经系统的症状、体征是行腰椎穿刺脑脊液检查的适应证之一。了解误行鞘内注射长春新碱的脑脊液检查特点，可以更好地与血液肿瘤性疾病病程中导致神经系统损害的其他情况加以鉴别，但未检索到国内关于误行鞘内注射长春新碱患者的脑脊液检查情况报道。

国外文献报道［8］，1例误行鞘内注射2 mg长春新碱导致死亡的16岁患儿（鞘内注射后第4天进入深昏迷状态，第7天呈现“脑死亡”）鞘内注射后第2、3、4、5、7、10天留取脑脊液标本检查，细胞数均高于正常，第2天脑脊液蛋白在正常范围，第3、4、5 天略高于正常，第7 及第10 天明显高于正常，但第10d较第7d脑脊液蛋白含量有所下降。

本文16例中5例脑脊液蛋白升高，1例鞘内注射6次患儿初次鞘内注射后第12 天即出现脑脊液蛋白升高；另4例（3例为鞘内注射1次，1例为鞘内注射2次）于初次鞘内注射后32～45d脑脊液检查蛋白高于正常，其中3例并分别于初次鞘内注射后第4、23、25d行脑脊液检查未见异常；余11例于初次鞘内注射后10～30d行脑脊液检查24例次均未见异常。提示误行鞘内注射微量长春新碱即可引起脑脊液的异常改变，表现为蛋白升高；鞘内注射长春新碱微量，脑脊液蛋白出现升高的时间明显延迟；多次鞘内注射微量长春新碱可产生累积效应，使脑脊液蛋白出现升高的时间提前。

鞘内注射6次患儿于初次鞘内注射后第39天的脑脊液检查：白细胞35×106个／L，蛋白1 064．6mg／L，涂片检查未见幼稚细胞，无颅内感染临床表现，原有神经系统症状无加重。提示误行微量长春新碱鞘内注射累积可引起无菌性脑膜脑炎，导致脑脊液细胞数上升，蛋白明显高于正常。该患儿初次鞘内注射后78d脑脊液检查示：白细胞10×106个／L，蛋白852．6mg／L，后续3个月内又4次行腰穿脑脊液检查，白细胞（0～8）×106个／L，蛋白渐下降836．9～237．5 mg／L，末次正常。本文16例脑脊液检查大多正常，考虑与行脑脊液检查的时间及误行鞘内注射长春新碱的量有关，但误行鞘内注射6次患儿鞘注后5个月余的10次脑脊液检查结果分析与既往国外文献报道相符，提示误行长春新碱鞘内注射后有一个脑脊液蛋白升高的过程，至一定时间和高峰，然后渐降至正常。

作为血液肿瘤专业的医护人员，不但要详细了解误行鞘内注射长春新碱患者的脑脊液检查特点、神经系统损害临床表现，而且更要认识到可靠、有效预防以消除误行鞘内注射长春新碱错误发生的重要性［9-10］，这种意识甚至要延及制药、药品配发等相关领域。

［1］唐静，王育琴．长春新碱误行鞘内注射致严重神经损害及预防［J］．药物不良反应杂志，2007，9（6）：404-409．

［2］Zeng G，Ma H，Wang X，et al．Paraplegia and paraparesis from intrathecal methotrexate and cytarabine contaminated with trace amounts of vincristine in China during 2007［J］．J Clin Oncol，2011，29（13）：1 765-1 770．

［3］Gilbar PJ，Carrington CV．Preventing intrathecal administration of vincristine［J］．Med J Aust，2004，181（8）：464．

［4］Maher Qweider，Joachim M，Gilsbach，et al．Inadvertent intrathecal vincristine administration：a neurosurgical emergency［J］．J Neurosurg Spine，2007，6（3）：280-283．

［5］Gilbar P，Segar AC．Deaths reported from the accidental intrathecal administration of bortezomib［J］．J Oncol Pharm Pract，2012，18（3）：377-378．

［6］Andrew C，Seger，PharmD．Inadvertent Intrathecal Administration of intravenous vincristine［J］．Pediatr Hematol Oncol，2010，32（2）：167．

［7］Slats AM，Egeler RM，Vander Does-vanden Berg A，et al．Causes of death other than progressive leukemia in childhood acute lymphoblastic（ALL）and acute myeloid（AML）：the Dutch Childhood Oncology Group Experience［J］．Leukemia，2005，19（4）：537-544．

［8］Michael E，Williams SM，Anna N，et al．Ascending Myeloencephalopathy due to Intrathecal Vincristine Sulfate A Fatal Chemotherapeutic Error［J］．Cancer，1983，51（11）：2 041-2 047．

［9］Gibar P．Inadvertent intrathecal Vincristine administrati-on：it，s all about prevention［J］．Clin Neurol Neurosurg，2011，113（7）：603-606．

［10］Noble DJ，Donaldson LJ．Republished paper：the quest to eliminate intrathecal vincristine errors：a 40-year Journey［J］．Postgrad Med J，2011，87（1 023）：71-74．