氧化应激与炎症在动脉粥样硬化发生发展中的作用及相关治疗药物研究

吴 彧 孙 琳（通讯作者） 黄彦生 卢建敏 鲁 敏

河南省人民医院心内科 郑州 450003

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是胆固醇在血管壁聚集的疾病，被看作是发生在动脉壁的一种慢性炎症形式。从1999年Ross等［1］提出了动脉粥样硬化的损伤反应学说以后，越来越多的研究结果提示，动脉粥样硬化实质上是血管受损后发生的一种炎症过程。近年来从信号传导和基因调控水平的研究揭示，氧化应激和炎症是AS发生的两个关键，是AS从脂肪条纹形成到斑块破裂和血栓形成的主要因素。有关AS的发生发展，学术界曾有多种理论，如氧化应激理论和脂质浸润理论等，从不同角度对其发生和发展机制进行阐释，但没有一种理论能够全面阐明动脉粥样硬化的发病机制。近年来随着越来越多的学者分别从感染炎性反应及免疫学等方面入手，针对AS的发生发展进行研究，氧化应激及炎症反应在AS发生发展中的作用被阐述的亦越来越全面，针对炎症调控因子亦开发了许多具有抗炎活性的动脉粥样硬化治疗药物。本文将对氧化应激与炎症反应在AS发生发展中的作用及相关治疗药物的作用靶点作进一步阐述。

1 氧化应激在动脉粥样硬化中的作用机制

氧化应激是过量的活性氧与内源性清除活性氧的抗氧化系统间失去平衡。其主要通过以下几个方面实现［2］：（1）损伤内皮依赖的血管扩张，内皮细胞损伤或暴露于O2-和H2O2能够诱导细胞凋亡，造成AS 的发生及促凝血状态。（2）活性氧诱导内皮细胞黏附分子表达。（3）H2O2能够诱导内皮细胞增殖和迁移，并介导淋巴细胞激活的血管形成。活性氧也能够介导血管内皮生长因子生成。

活性氧的生成影响着血管平滑肌细胞的许多功能，如平滑肌细胞的生长、迁移、收缩及基质成分的表达等。活性氧的生成参与导致平滑肌细胞的肥大和增殖，从而影响血管内皮功能，影响动脉粥样硬化的形成。

2 炎症在动脉粥样硬化中的作用机制

2．1 LDL浸润和内皮细胞激活 研究已证实高胆固醇血症能够引起大、中动脉内皮局灶性激活，LDL浸润动脉内膜，通过氧化或酶作用修饰激活内皮细胞的磷脂释放，激活的内皮细胞可表达几种白细胞黏附因子，从而引起血细胞沿内膜表面滚动黏附聚集，启动动脉炎症的发生。

2．2 巨噬细胞作用 炎症内膜产生的细胞因子和生长因子如巨噬细胞集落刺激因子诱导单核细胞进入斑块分化成为巨噬细胞，这是AS发生的关键环节，它与清道夫受体及Toll样受体（TLR）上调有关。清道夫受体内吞噬了大量带有病原体分子谱的分子、细菌内毒素、凋亡细胞片段和OX-LDL颗粒，这些物质如不能被细胞充分代谢，将聚集于细胞内成为脂滴，细胞转变为脂肪细胞，即AS的原型细胞。TLR 与带有病原体样分子谱的分子相结合，引发诱导细胞激活的信号级联反应，巨噬细胞的激活产生促炎性细胞因子、活性氧、活性氮等，促使炎性斑块形成。

2．3 斑块形成及破裂 动脉粥样硬化斑块形成及破裂是各种心血管疾病的主要原因，炎性免疫细胞是粥瘤的重要构成成分，在粥瘤形成前的脂纹节段是由于载脂细胞在内皮下聚集形成，这些载脂细胞大多由巨噬细胞与T 淋巴细胞组成，在粥瘤生长的间区亦特别丰富。激活的T 细胞、巨噬细胞及肥大细胞在斑块破裂处产生几种类型因子，如凝血因子、蛋白酶、促炎性细胞因子、血管活化因子和氧自由基等抑制纤维帽的稳定和形成，损伤胶原成分，使病变斑块不稳定，引发斑块激活、破裂、血栓形成和缺血。

2．4 循环中的炎症标志物 动脉粥样硬化在形成过程中，循环中有许多炎性标志物，如C 反应蛋白、IL-6、IL-8、TNFα、E选择素、黏附分子及纤维蛋白原等在血浆中的含量增加。这些炎性标志物促进了动脉粥样硬化的发生，也是心血管疾病进一步发展的标志。由此开发了直接靶向AS标志物的抗炎治疗药物。CRP是由巨噬细胞、内皮细胞及脂肪细胞衍生的促炎性因子（NFγ和TNF-α）诱导肝脏产生的，CRP被认作是一个参与免疫细胞趋化性、巨噬细胞吞噬作用、补体激活、血小板激活以及参与免疫复合物、坏死细胞和细菌碎片清除的下游炎症标志物。CRP可能通过组织巨噬细胞和血管平滑肌细胞在AS斑块局部产生，是AS发生发展的活性介导剂，其能够增加内皮细胞通透性、促进黏附因子表达，并能募集单核细胞和巨噬细胞到血管内炎症中心，刺激局部血小板的激活和血栓形成。CRP亦参与泡沫细胞的形成，能与OX-LDL 结合形成CRP-LDL 复合物，被巨噬细胞吞噬。以上说明CRP 能够通过加重和放大局部炎症反应，在斑块水平上直接血管组织损伤［3-7］。

3 核因子κB在调控动脉粥样硬化中的作用机制

在AS损伤部位的内膜和中膜、平滑肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞及较少程度的T 细胞中存在核因子κB（NF-κB）亚单位，其在胞质内弥漫表达但核内无明显聚集，说明这个系统是处于静止状态，很多刺激剂通过生成活性氧激活NF-κB信号传导通路，诱导下游事件。NF-κB的激活调控斑块血栓形成，与斑块破裂和侵蚀有关的血栓形成是AS急性并发症的基础。血管损伤是NF-κB激活和平滑肌细胞增生的主要刺激剂。

随着对氧化应激及炎症在AS中研究的不断深入，证实了诸多因子如NF-κB、TNF-α和Rho家族GTP 酶等与AS发生发展密切相关，并陆续开发了一些药物通过作用于这些因子发挥抗动脉粥样硬化作用。（1）NF-κB 抑制剂：研究发现，厄贝沙坦可抑制其主动脉中由NF-κB 介导的TNF-α、VCAM-1、MCP-1和IL-6等炎症因子的表达［8］。33例冠心病患者连续服用厄贝沙坦（75～150mg，qd）24周后，受试者的VCAM-1和TNF-α水平较治疗前分别下降了36% （P＜0．001）和54%（P＜0．001）［9］。（2）TNF-α抑制剂：临床研究显示，接受TNF-α受体抑制剂依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）治疗的类风湿性关节炎患者体内的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平均较治疗前显著增加［10］。（3）活性氧清除剂：一项名为ARISE、共6 144例正在接受标准治疗的急性冠脉综合征患者参加的大型随机、双盲、安慰剂对照的临床研究对一新型强效抗氧化剂succinobucol的有效性进行了评价，与安慰剂相比，succinobucol可改善与动脉粥样硬化相关的指标，如减小斑块体积、降低髓质过氧化物酶（MPO）的活性等［11］。（4）抑制白细胞聚集和转运的药物：白细胞向血管内皮损伤处迁移、黏附、诱发炎症反应，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用。因此，许多参与白细胞黏附的因子都被认作是AS治疗的靶点。（5）Toll样受体拮抗剂：TLR 在先天性和适应性免疫反应中均发挥着重要作用，亦与动脉粥样硬化的发生发展密切相关，目前已确定TLR1、TLR2 和TLR4 可参与人和大鼠动脉粥样硬化病变［12-13］。（6）补体激活系统抑制剂：补体系统在动脉粥样硬化病变区域特别是脆弱和破裂的斑块中被广泛激活，免疫球蛋白、急性期反应物修饰的脂蛋白和细胞碎片参与了这一过程。金葡菌超抗原样蛋白（SLL）家族对补体受体具有拮抗作用，SSL5除具有与免疫球蛋白IgG 结合而抑制补体的激活外，还可通过抑制补体和趋化蛋白的活性来抑制白细胞激活，从而减轻动脉粥样硬化斑块中的炎性反应［14］。（7）影响PAI-1活性的药物：贝特类调脂药非诺贝特可降低高脂血症患者的PAI-1水平，该作用可能通过改善内皮功能和抑制炎症因子活性而实现。（8）研究显示，Lp-PLA2可水解动脉内膜LDL最外层的磷脂，生成游离的氧化脂肪酸和溶血卵磷脂，从而诱发单核细胞向动脉内膜聚集并衍生为巨噬细胞。随着对Lp-PLA2在动脉粥样硬化中作用的逐步阐明，GSK 公司开发出心血管疾病治疗药darapladib，这是一种口服有效的选择性Lp-PLA2抑制剂，该药可通过抑制血液中Lp-PLA2的活性阻止脂质过氧化代谢产物（如ox-LDL）所致的单核细胞激活，减少斑块炎症，稳定动脉粥样硬化斑块及疾病活动［15-16］。（9）过氧化物酶体增殖物激活受体及激动剂：PPAR-γ激动剂吡格列酮和罗格列酮除可用于降糖和改善血脂紊乱外，还被发现可减少前炎症介质如NF-κB、VCAM 和血小板内皮细胞黏附分子（PECAM）的分泌［17］。（10）Rho家族GTP酶抑制剂：他汀类降脂药具有良好的抗动脉粥样硬化效果，其作用机制除与抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶有关外，也与其抗炎作用有关。研究证实，他汀类药物可通过作用于Rho家族GTP酶而发挥抗血管壁炎症和抗动脉粥样硬化的作用［18］。（11）ROCK 信号转导通路及其抑制剂：临床研究证明，ROCK 信号转导通路抑制剂法舒地尔（fasudil）对动脉粥样硬化和其他炎症有一定治疗作用，相关机制研究发现，该药可能通过抑制单核细胞黏附平滑肌细胞增殖及炎症介质基因的表达而发挥疗效［19］。此外还有丝氨酸蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂（LOX）等作用于炎性反应过程的多种抗动脉粥样硬化药物仍处于研发当中［20］。

虽然目前氧化应激及炎症在AS发生发展过程中的作用机制不十分清楚，但理论上，阻断炎症通路可控制动脉粥样硬化的进一步恶化，且这一设想已在许多动物和临床研究中得到证实。相信随着研究的不断深入，针对相关调控因子及靶点的不断探索，将会有新型、有效、可靠的抗动脉粥样硬化药物问世。

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