急性脑梗死与MCP-1、NF-κB相关性的研究进展*

文 果 邓奕辉 刘文华

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410007）

急性脑梗死与MCP-1、NF-κB相关性的研究进展*

文 果 邓奕辉 刘文华

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410007）

急性脑梗死 MCP-1 NF-κB

脑梗死（ACI）又称缺血性脑卒中，是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死和软化［1］。中医学称之为“中风”。急性缺血性卒中是危害人类生命与健康的常见病和多发病，我国每年的新发患者超过200万人，且发病率呈现上升趋势。因此深入研究其发病机制以及与疾病发生的相关因素尤为重要［2］。缺血性脑卒中的病理过程十分复杂，研究表明，能量耗竭、兴奋性氨基酸的细胞毒性作用、自由基的毒性作用、梗死灶周边半暗带去极化、钙超载、神经元凋亡调控基因的表达及炎症反应等在缺血缺氧脑损伤中发挥了重要的作用［3-5］。近年来，炎症反应在脑缺血及再灌注损伤中受到关注。本文就炎症反应的主要炎症因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、核转录因子-κB（NF-κB）与脑梗死的相关性作综述如下。

1 急性脑梗死与MCP-1 相关性的研究

1.1 MCP-1结构及MCP-1的功能 MCP-1是从兔肺泡巨噬细胞发现的一种肽段，由76个氨基酸残基组成，属于C-C趋化因子亚族（β亚族）。MCP-1是一种单核细胞趋化活化因子，在正常脑组织中表达水平极低，在损伤、缺血、缺氧等情况下，脑内多种细胞可表达MCP-1。MCP-1主要作用于单核或巨噬细胞系统，它不仅可以诱导、趋化、激活单核或巨噬细胞，引发炎性反应，还能够提高单核细胞表面黏附分子的表达和炎症细胞因子的产生［6］。研究发现MCP-1在急性脑血管病的患者血清中显著升高，在缺血再灌注过程引发的炎性反应损伤中起了十分重要的作用。

1.2 急性脑梗死与MCP-1相关性 Reynolds用ELISA法检测了超过50种蛋白生物标志物，结果显示MCP-1是最有预测价值的生物标志物之一［7］。方芳等用不同指标组合诊断脑卒中的敏感性和特异性，证实MCP-1等蛋白组成的诊断标志组诊断发病6 h内脑梗死的敏感度为92．31%，特异度均为91．11%，有助于脑卒中的早期诊断［8］。汪翔等发现急性脑梗死患者血清MCP-1 水平升高，并与病情严重程度相关［9］；MCP-1水平对急性脑梗死患者发病半年内的预后有一定提示意义。Andrea Flex等研究脑卒中史与炎性因子基因多态性的关系时，发现MCP-1启动子区A-2518G基因多态性与脑卒中史相关［10］。国内学者也得到了相似结果，他们从MCP-1基因水平为脑梗死的诊断、干预及治疗提供了新的思路［11-13］。李力仙等观察亚低温对大鼠脑缺血再灌注后缺血核心区皮质内MCP-1 mRNA表达的影响后认为，抑制MCP-1 mRNA的表达可能是亚低温减轻脑缺血再灌注损伤，发挥脑保护作用的重要途径之一［14］。高建英等研究发现塞来昔布可通过降低炎性因子MCP-1的含量而减小脑缺血再灌注后脑组织损伤［15］。此外学者研究某些药物治疗脑梗死时发现，其机制与能降低MCP-1水平有关［16-19］。

综上所述，MCP-1水平在急性脑梗死后显著升高，参与了脑损伤后的炎症反应过程，可用来作为AIS的预测、诊断、治疗及预后的敏感指标，成为药物治疗的新靶点。

2 NF-κB与脑梗死的相关性研究

2.1 NF-κB的结构和功能 核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）是首先从B淋巴细胞核提取物中检测到的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异结合的蛋白因子。NF-κB属NF-κB/Rel家族蛋白的一员，NF-κB 是由 p50，p52，p65（RelA），RelB，c-Rel 5个亚单位组成的异源或同源二聚体，而脑中NF-κB主要由p5和p65两亚单位组成。NF-κB广泛存在于细胞中，具有多向性转录调节作用，能和某些基因启动子区固定核甘酸序列（即κB位点）结合而启动基因转录。正常情况下，NF-κB与其抑制性蛋白（inhibitor κB，IkB）结合，无活性而滞留于细胞浆中，不具有转录活性。胞外刺激信号包括缺血缺氧、Ca2+超载、氧自由基、TNF-α、IL-1，能引起系列反应，促使NF-κB与IκB解离，NF-κB被激活，进入细胞核，与靶基因κB位点结合，迅速诱导靶基因的转录。

2.2 NF-κB与脑梗死的相关性 有研究表明，缺血区NF-κB阳性细胞表达于梗死后6 h开始增多，48 h达高峰，持续至7 d［20］。洪荔枝采用原代培养大脑皮层神经元氧糖剥夺（OGD）方法，建立脑缺血的细胞模型检测到细胞核NF-κB p65的表达水平在3 h开始上升，12 h达到峰值，24 h又开始下降［21］。越来越多的研究表明，脑梗死后NF-κB在神经系统中广泛表达，与其调控的细胞因子一起参与炎症反应和神经细胞的凋亡等生物进程［22-24］。因此从分子水平上阻断NF-κB的损伤作用，充分发挥其保护作用，有望成为脑损伤的临床治疗的一个新思路。已有研究表明通过抑制IκB磷酸化［25］和应用药物抑滞 NF-κB 活化［26］的方法能显著减少模型动物的缺血体积。张琪等也认为抑制NF-κB能够减轻缺血后脑损伤，其机制可能通过抑制脑缺血后炎性反应起作用［27］。王鹏等在探讨IP（缺血后处理）对大鼠局灶性脑缺血再灌注的影响时，发现IP可下调NF-κB的表达，减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤，改善神经功能［28］。杨华林等证实牛磺酸对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有保护作用，该作用与其抑制NF-κB的激活，减轻神经细胞损害有关［29］。孔立红等用电针抑制NF-κB活化可以减轻脑缺血再灌注时的炎症反应，发挥神经保护作用［30］。

综上所述，急性脑梗死后NF-κB水平显著升高，它参与了脑损伤后的炎症反应和神经细胞凋亡过程，对脑梗死的早期诊断和干预治疗等具有重要意义。NF-κB在脑损伤时同时具有保护作用，如何将NF-κB的水平控制在最合适范围之内，使其达到在脑损伤中双重作用的新“平衡点”有待做深入研究；脑损伤后药物干预机制与NF-κB表达的变化规律的相关性有待进一步阐明。

3 结 语

近年来，急性脑梗死的机制研究较多，其中炎症反应在缺血性脑卒中后神经功能损伤中的重要作用己被许多研究所揭示［31］，但对其干预的方法缺少创新.如何找到干预缺血性卒中较好的靶点，有待更深入的研究。笔者认为，MCP-1和NF-κB有望成为脑保护的药理学靶点，为脑损伤的临床治疗提供新思路。

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