家族性高胆固醇血症累及心血管系统的临床特点分析

张沛，支爱华，戴汝平

家族性高胆固醇血症累及心血管系统的临床特点分析

张沛，支爱华，戴汝平

目的：评价家族性高胆固醇血症（FH）累及心血管系统的临床特点。

方法：回顾分析2002-01至2013-11我院经临床诊断为FH的14例患者，其中男性10例，女性4例，年龄8～39[（平均 (24.43±9.88）]岁。14例患者均行超声心动图检查，11例患者行冠状动脉计算机断层摄影术（CT） 增强扫描或冠状动脉造影检查。

结果：14例患者均有黄色瘤和 （或） 腱黄瘤，其中10例为纯合子，4例为杂合子。病变累及左主干10例、前降支8例、回旋支4例、右冠状动脉9例。超声心动图检查显示，14例患者中6例左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心室功能减低。所有患者主动脉均呈粥样硬化性改变，13例表现为主动脉根窦部管壁明显增厚、钙化斑块形成；7例患者主动脉瓣受累；10例主动脉瓣上狭窄；8例降主动脉和（或）腹主动脉管腔不规则、多发狭窄；1例表现为主动脉全程明显扩张，降主动脉、腹主动脉瘤及大量附壁血栓形成。1例患者行冠状动脉支架置入术，共5例患者行冠状动脉旁路移植术，2例行主动脉瓣上狭窄矫正术（其中1例患者同时行冠脉旁路移植手术）。

结论： FH患者早发心血管系统受累，早期明确病变程度及特点为临床提供治疗依据，对预防心血管意外的发生有重要意义。

家族性高胆固醇血症；早发冠心病；主动脉瓣上狭窄；计算机断层摄影

Objective: To evaluate the clinical characteristics of cardiovascular involvement in patients w ith fam ilial hypercholesterolem ia (FH).

Methods: We retrospectively studied 14 FH patients for their clinical characteristics of cardiovascular involvement.The patients were treated in our hospital from 2002-01 to 2013-11 including 10 male and 4 female at the age of 8-39(24.43±9.88) years. A ll patients receive echocardiography and 11 received coronary CTA exam ination.

Results: The xanthoma and/or tendonxanthoma were found in all 14 patients including 10 of homozygous and 4 of heterozygous. The lesions involved in left main in 10 cases, anterior descending artery in 8 cases, left circum fl ex artery in 4 cases and right coronary artery in 9 cases. The echocardiography showed that there were 6 cases w ith left ventricular wall hypertrophy, 6 w ith left ventricular enlargement and 4 w ith left ventricular dysfunction. A ll patients had aortic atherosclerotic lesions including 13 cases of aortic root ministry of sinus wall thickening and calcified plaque formation,7 w ith aortic valve involvement, 10 w ith supra valvular aortic stenosis, 8 w ith irregular lumen and multiple narrow s of descending aorta and/or abdom inal aorta, 1 w ith obvious aortic artery expansion, aneurysm in descending and abdom inal aorta w ith a number of mural thrombus formation. 1 patient received coronary stent implantation, 5 received coronary artery bypass grafting (CABG), 2 received supra valvular aortic stenosis diorthosis including 1 patient w ith simultaneous CABG.

Conclusion: The early diagnosis and treatment for cardiovascular involvement in FH patients is important to prevent the cardiovascular events.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:327.)

家族性高胆固醇血症 (FH)是一种常染色体显性遗传性疾病，是由于细胞膜表面的低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷或突变，导致体内LDL代谢异常，造成血液中总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）明显升高。以高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发的心血管疾病和阳性家族史为主要临床表现。

1 资料与方法

回顾分析我院2002-01至2013-11经临床诊断的14例FH患者累及心血管系统的特点，其中男性10例，女性4例，年龄8～39 [平均 （24.43±9.88） ]岁。

14例患者中计算机断层摄影术（CT）检查的13例（另1例行主动脉和冠状动脉造影检查），其中7例患者行心电门控冠状动脉增强扫描，5例患者行连续容积主动脉增强扫描，1例患者行冠状动脉心电门控及主动脉连续容积两项检查。11例患者行冠状动脉CT增强和（或）冠状动脉造影检查。

14例患者均有黄色瘤和（或）腱黄瘤，其中12例以黄色瘤为首发表现就诊。13例患者均因胸闷、气短就诊，2例因突发心肌梗死（其中1例死亡）入院。既往高血压史3例。有明确FH家族史12例。

临床诊断FH的标准：成人血清TC＞ 7.8 mmol/L；16岁以下儿童血清TC＞ 6.7 mmol/L或成人 LDL-C＞4.9 mmol/L，患者或亲属有黄色瘤即可诊断FH。其中TC＞16.0 mmol/L，患者有黄色瘤者为纯合子FH；未达到纯合子标准者则为杂合子FH[1]。[血清TC正常值范围3.64～5.98 mmol/L，LDL-C正常值范围1.8～3.4mmol/L]。

影像学检查：所有患者采用经胸超声心动图检查。CT检查方法：采用电子束CT或多排螺旋CT扫描机，心电门控冠状动脉或主动脉连续容积增强扫描，扫描延迟时间根据机器测定法（静脉注射10 m l对比剂，流速8 m l/s，通过感兴趣区血流扫描测定实际循环时间）确定。冠状动脉和主动脉造影：采用挠动脉或股动脉穿刺行冠状动脉和主动脉造影，非离子型对比剂(碘海醇370 mg I/m l)40 m l，多角度投照，观察冠状动脉及主动脉病变特点。

图像分析：由两位有经验的心血管病影像科高年医师阅片，分析患者的图像特点。

2 结果

14例患者中皮肤均有黄色瘤和腱黄瘤（图1A），其中黄色瘤首发表现12例，1例患者3个月大时即发现黄色瘤。达到纯合子FH标准有10例患者（其中2例为儿童），杂合子FH 4例。14例患者血清TC均增高（范围值8.44～21.29 mmol/L）。13例患者LDL-C增高（范围值5.99～15.84 mmol/L），1例14岁男性患者血清LDL-C减低0.58 mmol/L。

11例患者行冠状动脉CTA和（或）冠状动脉造影检查均有早发冠心病（表1）；冠状动脉左主干受累10例，前降支8例，回旋支4例，右冠状动脉9例；冠状动脉以非钙化斑块为主，多累及开口或分叉部及近中段，表现为重度狭窄甚至闭塞病变（图1B、1C）。

表1 11例患者冠状动脉受累情况（例）

14例患者主动脉均呈粥样硬化性改变，主动脉根窦部管壁明显增厚、钙化斑块形成13例，7例累及主动脉瓣增厚钙化；10例主动脉钙化瓣上狭窄（图1C、1D、1E），其中4例有主动脉瓣上狭窄后升主动脉扩张改变；8例主动脉多发狭窄，降主动脉（图1C）和（或）腹主动脉狭窄；1例为主动脉瘤表现为主动脉全程明显扩张，降主动脉、腹主动脉瘤及大量附壁血栓形成（表2）。超声心动图显示6例患者左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心功能减低。

14例患者中8例行介入或外科治疗手术。其中1例患者行冠状动脉支架置入术，5例患者行冠状动脉旁路移植手术，2例行主动脉瓣上狭窄矫正术（其中1例患者同时行冠状动脉旁路移植手术）。

图1 高胆固醇血症黄色瘤及累及心血管系统计算机断层扫描图

表2 14例患者主动脉受累情况（例）

3 讨论

FH纯合子型的发病率约为1/100万，杂合子型的发病率为1/500[2]。患者的基因背景决定了血清胆固醇水平及临床特点[3]。FH导致早发冠心病的基因突变种类超过一千多种[4]。由于突变基因种类繁多、基因诊断技术复杂，目前临床上主要根据血清胆固醇和皮肤黄色瘤进行诊断，且特异性达到了98%[5]。

FH累及心血管系统的特点：FH病变累及范围、程度决定患者相应临床症状，心血管系统受累影像学主要表现为：冠状动脉粥样硬化、狭窄，心肌梗死；主动脉瓣增厚、狭窄；主动脉瓣上和（或）主动脉多发狭窄扩张；左室肥厚并室腔扩大，心功能减低。

早发冠心病：国外的研究显示，早发冠心病往往具有较强的遗传背景和脂质代谢紊乱等易感基础。遗传因素在冠心病形成中的作用占20%～60%。研究发现FH一级亲属中早发冠心病危险会增加2～10倍。西方发达国家55岁以下的冠心病患者中5%～10%为FH。FH患者心血管事件均可在幼年发生，如得不到有效治疗，这些患者很难活到30岁。纯合FH患者心血管疾病的临床表现早且严重，严重者十几岁就可发生心血管意外[6]。而杂合患者虽然体表特征不明显，但由于患者出生时即有LDL受体功能障碍，所以动脉硬化进程比普通高脂血症者快。杂合子患者在20岁和40岁间发生冠心病的危险性增加大约100倍。Descamps等[7]研究表明FH比其他高脂血症患者动脉粥样硬化程度更高。多数FH杂合患者由于中年出现了严重动脉硬化并发症或通过其“纯合子”亲属才能被鉴别出来，失去早期治疗机会。60岁前未经治疗的FH男女患者约60%、30%死于心肌梗死，甚至比例更高[4]。

本组11例患者行冠状动脉检查均发现有重度狭窄甚至闭塞病变，导致心室节段性室壁运动异常，甚至心肌梗死，具有发病早、症状重、治疗效果不理想及预后不佳的特点。1例12岁患儿因心肌梗死死亡。另1例3个月患儿即出现黄色瘤并确诊为FH，虽经多方面系统治疗，包括饮食、运动、降脂药、基因治疗效果均不佳，于12岁时行冠状动脉旁路移植术手术。

主动脉瓣、瓣上狭窄及主动脉多部位损害：FH另一个特征性重要表现是胆固醇更容易堆积于主动脉瓣、主动脉窦部及主动脉根部致相应部位管壁增厚、斑块及钙化形成，引起狭窄。FH患者累及主动脉瓣时超声心动图表现为瓣膜和瓣环增厚、回声增强，开放和闭合欠佳等征象。本组患者超声心动图提示7例主动脉瓣损害，其中1例表现为中重度主动脉瓣狭窄，5例表现为瓣膜少量反流。CT扫描显示主动脉瓣明显增厚钙化。CT显示主动脉瓣损害程度与超声心动图表现一致，局限性在于不能显示血流动力学特点。

有人认为主动脉瓣上狭窄是由于：①幼年时期动脉粥样硬化引起升主动脉壁的生长障碍。高浓度的LDL-C可能阻止主动脉生长基因的表达，从而影响主动脉的生长发育；②与涡流和低流变力有关，或许由于主动脉瓣环的异常和主动脉的瓣上狭窄减慢了血流速度，从而使这些部位更容易发生粥样硬化改变。本组10例患者累及主动脉瓣上致狭窄，提示FH患者主动脉瓣上狭窄在纯合子和杂合子的发生统计学上没有差异。另外本组冠状动脉病变多累及开口部，提示冠状动脉开口部受累很大程度与主动脉根窦部管壁增厚、钙化及分叉区血流动力学特点密切相关。本组8例患者降主动脉和（或）腹主动脉多发狭窄，提示主动脉普遍粥样硬化性损伤同时管腔多表现为负性重构，且累及部位与老年性主动脉粥样硬化性改变有区别[8]，这有待于积累病例进一步研究。

临床治疗：FH的治疗原则是降低血浆胆固醇，饮食结合降脂治疗能有效的预防和延缓冠心病死亡。本病的预后与发病的年龄、血管损害的范围和部位有关；饮食上以低盐、低脂、低胆固醇、低热量为主，小的皮损可采用激光或液氮冷冻治疗，大的皮损可行手术切除，口服他汀类药物降血脂治疗。最近有报道对于无LDL受体功能活性的患者，辛伐他汀可使其胆固醉水平降低30%，提示辛伐他汀可能还具有其他降胆固醇的作用机制。也有学者提出对药物反应差者可行血浆交换或LDL分离输血术治疗。但是本组2例患者婴幼儿时期即诊为FH，长期随访观察显示即使早期系统治疗血脂下降仍不满意，且不可避免早发心血管事件，提示目前FH治疗效果并不理想。

鉴于FH早发动脉硬化，大多数患者在40岁前有心脑血管等并发症，故预后应引起高度重视。文献报道未经治疗的FH杂合子患者发展为冠心病的危险高于治疗患者的20倍[9]。研究FH与早发冠心病的关系，对开展有针对性的人群预防、早期诊断和干预具有重要的意义。

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（编辑：常文静）

The Clinical Characteristics of Cardiovascular Involvem ent in Patients With Fam ilial Hypercholesterolem ia

ZHANG Pei, ZHI Ai-hua, DAI Ru-ping.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: ZHI Ai-hua, Email: zhiah@163.com

Fam ilial hypercholesterolem ia; Premature coronary disease; Supra valvular aortic stenosis; Computed tomography

100037 北京市, 中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

张沛 副主任医师 博士 主要研究方向为心血管内科 Email：pzhmd@sina.com 通讯作者：支爱华 Email：zhiah@163.com

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1000-3614（2014）05-0327-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.003Abstract

2013- 11-11 )