单次大剂量阿托伐他汀改善活动平板诱发的心肌缺血的初步研究*

吴娜琼，张晗晖，郭远林，徐瑞霞，朱成刚，唐熠达，蒋立新，李建军

单次大剂量阿托伐他汀改善活动平板诱发的心肌缺血的初步研究*

吴娜琼，张晗晖，郭远林，徐瑞霞，朱成刚，唐熠达，蒋立新，李建军

目的：本研究旨在观察单次应用大剂量阿托伐他汀80 mg于24 h内能否改善活动平板所诱发的心肌缺血，并探讨可能的机制。

方法：本研究采用随机、开放、低剂量阿托伐他汀对照的方法，连续入选我院冠心病稳定性心绞痛且活动平板试验阳性的患者33例，随机接受单次大剂量阿托伐他汀80 mg 的患者17例（80 mg组），低剂量阿托伐他汀10 mg的患者16例（10 mg组），24 h后再次行活动平板试验，采用ELISA方法检测血浆炎性标志物高敏C反应蛋白（Hs-CRP）、白细胞介素（IL）-6及IL-10、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和脂蛋白—磷脂酶A2（Lp-PLA2）的浓度。以观察单次大剂量服用阿托伐他汀前后活动平板试验中相关导联所提示的心肌缺血有无改善。

结果：服药前后活动平板所提示的心肌缺血相关导联ST段压低最大幅度：80 mg组服药后较服药前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），10 mg组服药前后变化差异无统计学意义（P＞0.05）。10 mg组和80 mg组患者服药前后血浆Hs-CRP、IL-6和IL-10 以及 ox-LDL 和Lp-PLA2变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论：单次大剂量阿托伐他汀80 mg服用24 h后可改善稳定心绞痛患者活动平板所诱发的心肌缺血，其作用似与炎症因子水平降低无关，详细机制有待进一步探讨。

阿托伐他汀；大剂量，单次；活动平板；心肌缺血

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:335.)

早期研究已证实服用常规剂量他汀数月可以改善运动试验诱发的心肌缺血[1]，而且近年研究发现短期应用大剂量阿托伐他汀可改善冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）术后心肌损伤[2-7]。但是有关单次给予大剂量阿托伐他汀80 mg能否改善活动平板诱发的心肌缺血尚不清楚。有研究证实他汀类药物可以增加一氧化氮的生物活性，可以改善冠脉的扩张能力，在他汀治疗后的数周甚至数天内血管内皮功能即可得以改善[8，9]。本研究旨在观察单次应用大剂量阿托伐他汀80 mg于24 h内能否改善活动平板所诱发的心肌缺血，并探讨可能的机制。

1 资料与方法

研究对象：本研究采用随机、开放、低剂量阿托伐他汀为对照的方法，于2010-12至2011-04连续入选我院稳定性心绞痛且活动平板试验阳性的患者33例。入选标准：年龄18～69岁，性别不限，未服用过他汀类药物的患者。排除标准：心率＜50次 /min 或 ＞100次 /min、血压 ＜90/60 mmHg或＞180/100 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）、不稳定心绞痛、既往有心肌梗死史、血运重建史。

方法：通过简单抽签的方法进行随机分组，接受单次大剂量阿托伐他汀80 mg的患者17例（80 mg组），低剂量阿托伐他汀10 mg患者16例（10 mg组），24h后再次行活动平板试验，观察服用阿托伐他汀前后活动平板试验中相关导联所提示的心肌缺血有无改善。患者入选前接受次极量活动平板试验，采用标准Bruce方案。检查前24 h停用所有可能影响检查结果的药物。患者接受连续2次活动平板试验。第二次活动平板试验在患者服用阿托伐他汀80 mg 或10 mg 24 h后进行。检查过程中记录患者活动以及恢复过程中的12导联心电图。如出现下列情况则终止运动：①心率达到次级量标准（190-年龄）；②发生心绞痛；③ST段在某一导联压低＞3 mm；④患者由于疲劳而无法继续。运动试验阳性标准：在相邻导联J点后0.06 s测量ST段水平或下斜型压低至少1 mm，持续时间≥2 min ，提示心肌缺血[10]。比较两组患者服药前后的次极量活动平板试验的变化。

定义：高血压病为血压＞140/ 90 mmHg或正在服用降压药物者；糖尿病为空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2h血糖＞11.1 mmol/L，或糖耐量2 h血糖＞11.1 mmol/L，或正在应用降糖药物或胰岛素；吸烟为正在吸烟或戒烟＜1个月者；家族史为一级亲属患冠心病（男性＜50岁，女性＜55岁）。

冠脉造影：33例患者在住院一周内择期应用标准Judkins技术多体位冠脉造影，其结果至少由两位介入医生分析。冠心病的诊断标准为一支主要冠脉直径狭窄≥50%。冠脉多支病变定义：冠脉前降支、回旋支、右冠脉中至少2支冠脉直径狭窄＞50%。改良Gensini积分[11]：在冠脉八个主要节段中，其中每一个节段中最重的狭窄病变计入评分系统，并对其中病变的冠脉血管狭窄程度进行定量评分：狭窄范围1%～49%为1分；50%～74%为2分；75%～99%为3分；100%闭塞为4分。各段评分总合计为该患者的总积分。

酶联免疫吸附剂测定（ELISA）检测：33例患者在服用阿托伐他汀前以及服用阿托伐他汀24 h后采取外周血（经EDTA抗凝），经4℃，3000 rpm离心15 min，获取血浆。采用ELISA方法检测血浆炎性标志物高敏 C 反应蛋白（Hs-CRP）， 白细胞介素（IL）-6、IL -10、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）以及脂蛋白—磷酯敏A2（Lp-PLA2）的浓度。

统计学方法：采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线资料之间的比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。表1

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

注： LVEF：左心室射血分数 TC：总胆固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 WBC：白细胞计数 NEU：中性粒细胞计数 ESR：血沉

10 m g 组 (n=16) 80 m g 组 (n=17) P 值年龄 (岁) 54.75±9.98 56.88±7.79 0.497男性[例 (%)] 12 (75.0) 15 (88.2) 0.545体重指数 (kg/m 2) 25.57±2.10 24.91±2.72 0.507临床病史[例 (%)]高血压病 8 (50.0) 12 (70.6) 0.296糖尿病 11 (68.8) 7 (41.2) 0.166吸烟 10 (62.5) 9 (52.9) 0.728家族史 2 (12.5) 3 (17.6) 1.000 LVEF (%) 63.00±6.00 63.00±4.90 1.000 TC (mm ol/L) 4.80±1.84 4.83±1.51 0.954 TG (mm ol/L) 3.45±5.59 1.74±1.09 0.241 HDL-C (mm ol/L) 1.02±0.26 1.02±0.25 0.937 LDL-C (mm ol/L) 2.56±0.89 3.12±1.37 0.207 WBC (×109/L) 6.47±1.47 6.18±2.12 0.668 NEU (×109/L) 3.63±0.98 3.53±1.43 0.853 ESR (mm/ h) 9.43±5.25 15.00±11.07 0.101冠状动脉多支病变者 [例(%)] 15 (93.8) 14 (82.4) 0.601改良Gensini积分均值 8.06 8.35 0.222

两组患者服药前后活动平板试验结果的比较：80 mg组和10 mg组比较，服药后较服药前活动平板运动的时间、（活动平板相关导联）出现最大幅度ST段压低时间均无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。表 2

两组服药前后活动平板试验显示的心肌缺血相关导联ST段压低最大幅度的变化结果及比较：80 mg组患者改善者为13例，无变化者3例，加重者1例；10 mg组改善者为9例，无变化者4例，加重者3例（见图1）。80 mg组服药后ST段压低的平均最大幅度较服药前降低[（1.45±0.53）mm vs （1.82±0.52）mm]，差异有统计学意义（P＜0.05）。80 mg组与10mg组服药前后活动平板试验心肌缺血相关导联ST段压低最大幅度的改善者 [（0.380±0.200）mm vs（0.232± 0.276）mm]与 无 改 善 者 [（-0.153±0.154 ）mm vs（-0.296±0.444） mm]比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

两组患者服药前后血浆炎症标记物浓度变化的比较：10 mg组和80 mg组患者服药前后血浆Hs-CRP、IL-6 和 IL-10 、 ox-LDL 和 Lp-PLA2 变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。表3

表2 两组患者服药前后行活动平板试验结果变化的比较[m in,（±s）]

表2 两组患者服药前后行活动平板试验结果变化的比较[m in,（±s）]

10 m g组(n=16) 80 m g组(n=17)服药前 服药后 P值 服药前 服药后 P值活动平板时运动的时间 5.59±2.88 6.04±2.47 0.474 4.62±1.78 4.81±1.87 0.922出现最大幅度ST段压低时间 5.54±2.97 6.12±2.31 0.503 4.52±1.85 4.95±2.08 0.591

表3 两组患者服药前后的炎症标记物血清浓度及ox-LDL 和Lp-PLA2的变化（±s）

表3 两组患者服药前后的炎症标记物血清浓度及ox-LDL 和Lp-PLA2的变化（±s）

注：Hs-CRP：高敏C反应蛋白 IL-6：白细胞介素-6 IL -10：白细胞介素-10 ox-LDL：氧化-低密度脂蛋白 Lp-PLA2:脂蛋白-磷脂酶A2

10 m g组 (n=16) 80 m g组 (n=17)服药前 服药后 P值 服药前 服药后 P值Hs-CRP (μg/L) 60.32±43.67 62.91±53.54 0.893 68.30±36.89 68.26±39.60 0.990 IL-6 (μg/L) 24.16±16.04 23.73±15.96 0.524 27.01±17.46 27.44±18.74 0.678 IL-10 (μg/L) 496.40±369.27 502.36±389.47 0.756 588.69±377.99 589.26±347.16 0.973 ox-LDL (μg/L) 227.46±107.16 224.88±101.58 0.948 200.08±133.50 211.30±144.98 0.846 Lp-PLA2 (μg/L) 30.43±29.61 30.47±27.38 0.979 32.73±20.12 33.44±21.78 0.678

图1 两组患者服药前后行活动平板相关导联压低的ST段改善情况的对比

3 讨论

本研究证实了单次应用大剂量阿托伐他汀80 mg 24 h后可以改善稳定心绞痛患者活动平板所诱发的心肌缺血。该研究采用活动平板试验作为评估心肌缺血的方法，由于活动平板试验本身存在一定的假阳性率，因此我们采取经冠脉造影的方法证实冠心病诊断，如果活动平板阳性而冠脉造影阴性并且患者临床表现为非典型心绞痛症状，则为剔除病例。该研究从他汀类药物具有抗炎作用的角度来探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制，因而检测服药前后炎症因子的变化。

有关他汀类药物抗心肌缺血的作用已有不少学者证实。其机制主要在于他汀类药物的非调脂作用，包括改善冠脉内皮功能。Andrews等[12]发现冠心病患者应用洛伐他汀治疗可以减少65 %心肌缺血的发生。Treasure等[13]发现洛伐他汀40 mg 每天两次可以改善冠脉内皮介导的血管舒张不良，进而改善心肌缺血。近期国内学者研究发现阿托伐他汀治疗可以改善心肌桥患者冠脉血流储备，改善心肌血流灌注[14]。

他汀类药物发挥其抗心肌缺血作用的机制除了改善内皮功能之外，减轻血管炎症也是重要的机制之一[15-17]。有研究证实他汀类药物可以减少内皮下病变处炎症性单核细胞的浸润[18]。近年完成的DUAAL研究发现稳定性心绞痛患者联合应用阿托伐他汀80 mg与氨氯地平后心肌缺血发作明显减少，而且应用阿托伐他汀组Hs-CRP水平下降40%[19]。国内学者研究发现阿托伐他汀治疗2周较对照组可降低IL-6以及肿瘤坏死因子等炎症指标的水平[20]。

本研究试图从炎症的角度探讨阿托伐他汀抗心肌缺血的机制。结果本研究所检测的炎症因子水平于服药前后没有显著变化。其潜在的机制是大剂量阿托伐他汀短期内（24 h）即对内皮诱导的冠脉舒张不良具有改善作用，增加了冠脉血流储备，从而改善了运动诱发的心肌缺血，而阿托伐他汀通过减轻血管炎症来发挥抗心肌缺血作用可能需要更长的时间才会显现。上述推测可通过设计相关的研究来进一步证实。

该研究的局限性在于以下几点：① 由于患者均为确诊冠心病患者，出于伦理考虑，未设立安慰剂对照，同时该研究是开放式研究而非双盲研究。②该研究为小样本研究。③ 如果延长用药及观察时间，那么大剂量阿托伐他汀对炎症因子的影响可能会显现。④ 如检测代表内皮功能或氧化应激的因子，可能可解释本研究中“单次应用80 mg阿托伐他汀24 h后可改善稳定心绞痛患者活动平板所诱发的心肌缺血”这一发现的机制所在。

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(助理编辑：曹洪红)

Prelim inary Study of a Single High-dose Atorvastatin Im proving the Treadm ill Test Induced Myocardial Ischem ia in Patients With Stable Angina

WU Na-qiong, ZHANG Han-hui, GUO Yuan-lin, XU Rui-xia, ZHU Cheng-gang, TANG Yi-da, JIANG Li-xin, LI Jian-jun.State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC,Beijing (100037), China

LI Jian-jun, Email: lijnjn@aliyun.com

Objective: To study the effect of a single high-dose atorvastatin improving the treadm ill test induced myocardial ischemia in patients w ith stable angina.

Methods: A total of 33 consecutive patients of stable angina w ith positive treadm ill test in our hospital w ere enrolled and random ized into 2 groups. High-dose group, the patients received a single dose of atorvastatin 80mg in 24 hours, n=17 and Low-dose group, the patients received a single dose of atorvastatin 10 mg in 24 hours, n=16. A ll patients took treadm ill test after the medication, the maximum ECG ST segment changes were exam ined, and plasma inflammatory factors as hs-CRP, IL-6, IL-10 and ox-LDL, LP-PLA2 were measured by ELISA.

Results:①The High-dose group presented significant improvement in ECG ST segment after a single dose treatment than it was before, P＜0.05, and such change in Low-dose group was not obvious, P＞0.05.② The inflammatory factors including hs-CRP, IL-6, IL-10, ox-LDL, LP-PLA2 were sim ilar before and after the treatment in both groups, P＞0.05.

Conclusion: A single high-dose atorvastatin medication in 24 hours may improve the treadm ill test induced myocardial ischem ia in patients w ith stable angina, the possible mechanism should be further studied.

A torvastatin; Single, high-dose; Treadm ill test; Myocardial ischem ia

教育部博士点基金（20111106110013)，首都临床应用特色基金部分资助(212 1107001012015)

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 国家心血管病重点实验室 脂代谢异常与心血管疾病诊治中心

吴娜琼 副主任医师 博士 主要从事冠心病、脂代谢异常研究 Email：wunaqiong@gmail.com 通讯作者：李建军 Email： lijnjn@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）05-0335-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.005

2013-08-21)