胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者加用利拉鲁肽的临床疗效研究

牛颜丽，吴国富，袁 靖

随着生活水平的提高，全球糖尿病患病人数明显上升，我国现有患者9 240万，其中2型糖尿病占90%以上[1]。同时，2型糖尿病血糖控制达标率比较低。纪立农等[2]研究显示以糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%为达标，2009、2010年我国2型糖尿病血糖控制达标率分别为20.3%和16.8%，这与现有的治疗药物和治疗模式有关。临床工作中观察到部分2型糖尿病患者已开始胰岛素治疗，且胰岛素用量较大，体质量增加明显，血糖亦得不到较好的控制，如何使这部分患者的血糖控制达标，同时又不引起体质量的明显增加值得进一步探讨。我院20例已开始胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者加用利拉鲁肽后取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年10月—2012年10月于我院内分泌科就诊的肥胖2型糖尿病患者38例，均符合1999年WHO糖尿病的诊断及分型标准[3]。所有患者均已开始胰岛素治疗，其中男33例，女5例；年龄18～76岁，平均为(43.8±14.8)岁；病程2～22年，平均为(8.0±6.2)年；体质指数(BMI)为(29.7±1.8)kg/m2；HbA1c为8%～13.4%。入选标准：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)接受了至少3个月的胰岛素或胰岛素联合口服降糖药物治疗；(3)有较好的依从性。排除标准：(1)3个月内有减肥药物应用史；(2)合并急慢性胰腺炎，有甲状腺髓样癌个人史或家族史；(3)有2型多发性内分泌腺瘤综合征；(4)合并糖尿病酮症、高渗综合征及感染、电解质紊乱；(5)合并严重心、肾等脏器疾病和其他内分泌疾病。采用随机数字表对38例患者进行分组，共分为利拉鲁肽组20例，胰岛素组18例，两组患者在性别、年龄、病程、治疗方案等方面差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。其中，利拉鲁肽组有2例患者合并肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶分别为155 U/L、159 U/L；胰岛素组1例肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶为168 U/L，此3例患者B超检查均提示脂肪肝，否认既往病毒性肝炎、肝硬化等病史。所有患者入组时均签署知情同意书。

1.2 研究方法 两组患者入组后行馒头餐试验，同步测定空腹以及餐后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖及C肽。利拉鲁肽组在保持口服降糖药物不变的基础上加用利拉鲁肽，起始剂量0.6 mg，1次/d，原有胰岛素剂量暂减1/3，而后根据血糖监测结果调整，目标：空腹血糖为4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖为4.4～10.0 mmol/L；胰岛素组在保持口服药物不变的基础上继续根据血糖水平调整胰岛素剂量，目标血糖同上。3例肝功能异常患者同时给予护肝治疗。指导患者自我血糖监测，并定于每周二、五完整记录空腹、三餐后2 h、睡前共5个点的指血血糖，指导患者识别、记录低血糖反应。第1周入院随访，测定空腹、餐后2 h静脉血浆血糖，记录有无不良反应，并指导利拉鲁肽组将利拉鲁肽剂量加至1.2 mg，1次/d，胰岛素组根据血糖相应调整胰岛素剂量。以后根据情况每2～3周入院随访，期间每周电话随访指导胰岛素剂量调整；3例肝功能异常患者每两周复查肝功能。治疗3个月后再次行馒头餐试验。整个过程中所有患者继续以往的饮食及运动疗法，维持原降压、调脂治疗方案。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后血糖、HbA1c、血脂、体质量、BMI、胰岛素用量、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素β细胞功能指数(HOMA-β)等指标的变化以及C肽释放曲线的变化，并记录不良反应。HOMA-IR=1.5+空腹血糖×空腹C肽/2 800；HOMA-β=空腹C肽×0.27/(空腹血糖-3.5)[4]。

1.4 不良反应判定 用药期间出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹等症状及时记录；肾功能出现异常及肝酶进行性升高者退出试验；出现严重低血糖(有中枢神经系统症状，自己无法处理)、一般低血糖(有低血糖症状且指血血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)者分别进行记录。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，采用的统计学方法有χ2检验、独立样本t检验及双因素重复测量方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖、HbA1c、血脂、体质量、HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素日用量的比较 两组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、HOMA-IR与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；体质量、BMI、HOMA-β、胰岛素日用量与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，且两组间比较差异亦有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 两组治疗前后馒头餐试验各点C肽水平比较 两组治疗后空腹、餐后3 h C肽与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，且两组间比较差异亦有统计学意义(P<0.05)；餐后0.5 h、1 h、2 h C肽水平与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组患者一般资料及入组时治疗方案比较

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值

表2 两组治疗前后血糖、糖化血红蛋白、血脂等指标比较

注：*为P<0.05；HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HOMA-β=胰岛素β细胞功能指数

表3 两组治疗前后馒头餐试验各点C肽水平比较

注：*P<0.05

2.3 两组治疗前后C肽释放曲线比较 治疗前两组患者的C肽释放曲线相对低平，高峰不明显，仅为基础值的1.5～2倍，出现在口服馒头餐后2 h或3 h。治疗后利拉鲁肽组C肽释放曲线显示空腹C肽下降，0.5 h、1 h、2 h各点C肽水平较前提高，高峰出现在馒头餐后1 h，为基础值的3倍左右，后C肽水平明显下降并在3 h接近空腹水平；胰岛素组各时点C肽水平均明显提高,曲线低平，高峰出现在馒头餐后3 h，为基础值的1.8倍(见图1、2)。

图1 胰岛素组治疗前后C肽释放曲线

Figure1 C-peptide release curve before and after treatment in insulin group

图2 利拉鲁肽组治疗前后C肽释放曲线

Figure2 C-peptide release curve before and after treatment in liraglutide group

2.4 伴随事件 治疗初期利拉鲁肽组有3例患者感恶心、腹胀，能耐受，治疗2～4周症状消失，无因此而退出治疗患者。治疗期间利拉鲁肽组和胰岛素组分别有1、4例患者发生一般性低血糖，两组间比较差异无统计学意义(校正χ2=1.183，P=0.277)，均未出现严重低血糖。利拉鲁肽组2例肝功能异常患者治疗后1例丙氨酸氨基转移酶恢复正常，1例复查为68 U/L；胰岛素组1例肝功能异常患者治疗后复查丙氨酸氨基转移酶为83 U/L。未发现有发生急性胰腺炎患者，整个观察过程无退出治疗患者。

3 讨论

目前糖尿病治疗面临诸多难题：低血糖、体质量增加、β细胞功能进行性衰竭。基于以上原因人们希望找到一种理想的降糖药物：既能够有效控制血糖，又能使低血糖风险低，不增加体质量，改善β细胞功能并延缓疾病进程。利拉鲁肽是一种新的人工合成的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与天然的GLP-1有97%的同源性，具有以下药理学作用：(1)血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用；(2)抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，延缓胃排空。此外，利拉鲁肽可促进β细胞增殖、分化，抑制其凋亡，亦能恢复胰岛β细胞对血糖的敏感性，它的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的前景。

本研究所选病例均已起始胰岛素进行降糖治疗，且具有以下特点：(1)肥胖；(2)病程长，部分患者病程已>10年；(3)胰岛素用量大。肥胖是2型糖尿病最常见的伴发疾病，60%～90%诊断为2型糖尿病的患者同时为肥胖者，肥胖导致胰岛素抵抗，要控制血糖，胰岛素用量往往较大，胰岛素用量大反过来导致体质量增加，形成恶性循环。有证据显示在肥胖的糖尿病受试者中体质量减轻可改善血糖控制和胰岛素敏感性，并降低冠心病风险[3]，因此，糖尿病患者减轻体质量的意义非常重要。利拉鲁肽可减少能量摄入和饥饿感，并增加饱食感，Horowitz等[5]证实，随意进餐状况下，利拉鲁肽1.8 mg治疗可使平均能量摄入降低18%。因此利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者的体质量，利拉鲁肽治疗糖尿病的安全性、有效性研究项目-1(LEAD-1)研究显示早期使用利拉鲁肽患者体质量降低可达3.7 kg[6]，本研究病例平均体质量下降达4.6 kg，与LEAD-1研究基本相一致。Seino等[7]进行的临床试验亦证实利拉鲁肽单药治疗具有减轻体质量的作用。Suzuki等[8]研究显示利拉鲁肽减轻体质量尤以减轻皮下脂肪为主。此外Buse等[9]研究显示，基线BMI越高，体质量减轻越显著，因本研究所选病例数较少，未做此方面的相关分析。

本研究所选病例病程较长，应用利拉鲁肽后亦取得较好疗效，原因考虑与其抑制胰高血糖素过度分泌有关。随着2型糖尿病病程的延长，β细胞逐渐凋亡，胰岛素分泌缺乏，但同时α细胞功能失调，α细胞肥大，导致胰高血糖素水平升高，利拉鲁肽可以抑制此胰高血糖素的过度分泌，因此可以降低血糖。同时，病程较长的患者也可以从利拉鲁肽延缓胃排空以及减轻体质量的效应中获益。

Mari等[10]研究发现，利拉鲁肽可改善第一时相和第二时相胰岛素分泌。因本研究所选病例均已开始胰岛素治疗，测定其胰岛素水平受外源性胰岛素的影响，因此我们采用C肽为观察指标，其与胰岛素以等分子数共存于分泌颗粒并同时释放至毛细血管循环中，且不被肝脏破坏，t1/2较胰岛素长，故测定血液循环中C肽水平能反映β细胞合成与释放胰岛素功能。本研究C肽释放曲线显示一相分泌及二相分泌均增加，但增加均不到1倍，可能与所选病例病程较长、治疗时间尚短有关。

综上所述，本研究显示对于已接受胰岛素治疗、肥胖、血糖控制未达标的2型糖尿病患者，加用利拉鲁肽可使血糖得到较好的控制，胰岛素用量明显减少甚至停用，低血糖风险低，体质量下降明显。因此，本研究认为胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用利拉鲁肽是一种有效的选择。

本文链接：2013年11月14日是世界糖尿病日。国际糖尿病联盟(IDF)为此公布第6版“IDF糖尿病地图”，反映当前最新的糖尿病全球患病情况和经济负担，并对今后全球糖尿病的发病趋势进行预测。根据IDF的最新统计，2013年全球20～79岁成年人的糖尿病患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿，其中80%在中等和低收入国家，并且在这些国家呈快速上升的趋势。估计到2035年，全球将有近5.92亿人患糖尿病。在当前患糖尿病人群中，有1.75亿人(占46%)没有得到诊断。2013年全球糖耐量异常(IGT)的患病率为6.9%，共有患者3.16亿人；预计到2035年，这一数字将增加到4.71亿。2013年，全球共有510万人死于与糖尿病相关的疾病，占所有死亡人数的8.39%；糖尿病全球医疗花费达5 480亿美元，占全球医疗支出的11%。预计到2035年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到6 273亿美元。糖尿病在中国和其他发展中国家的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来非常沉重的负担。在对各个国家和地区的发病率和发病趋势的估计中，我国糖尿病患病人数为9 840万，居全球首位；其次是印度(6 510万)、美国(2 440万)、巴西(1 190万)、俄罗斯(1 090万)。

1 Ning G，Hong J，Bi Y，et al.Progress in diabetes research in China[J].J Diabetes，2009，1(3)：163-172.

2 纪立农,陆菊明,郭晓蕙,等.中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究[J].中华糖尿病杂志,2012,4(7):397-401.

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4 李霞，周智广，亓海英，等.用空腹C肽代替胰岛素改良Homa公式评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能[J].中南大学学报：医学版,2004,29(4):419-423.

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6 Marre M,Shaw J,Brändle M,et al.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU).Diabet Med,2009,26(3):268-278.

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10 Mari A,Degn K,Brock B,et al.Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on beta-cell function in normal living conditions [J].Diabetes Care,2007,30(8):2032-2033.