首选口服大环内酯类抗菌药物门诊治疗下呼吸道感染疗效评价

窦维嘉，宋志芳

社区获得性下呼吸道感染(lower respiratory tract infections，LRTIs)，包括社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是门急诊最常见的感染性疾病，虽然并不都危及生命，但初始治疗不当，会增加痛苦与费用。衣原体、支原体、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌等非典型病原体逐渐成为近年来LRTIs的常见病原体[1-5]，被推荐为LRTIs低危人群初始抗感染治疗的目标[6-10]。但是，在我国临床上盲目使用青霉素与头孢类抗菌药物仍很普遍，且为了提高疗效，大多选择门诊静脉用药。这样不但费用高、耗时长，疗效也并不令人满意。为此，本研究前瞻性对上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科专家门诊收治的LRTIs(包括CAP)患者首选口服大环内酯类药物门诊治疗，疗效确切、费用低、副作用少，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年7月—2011年4月我院呼吸内科专家门诊收治的LRTIs(包括CAP)患者，结核、肿瘤与收治住院患者被剔除。

1.2 分类 依据临床特点，参照诊断标准，LRTIs患者被分别诊断为急性支气管炎(单纯与喘息型)、慢性支气管炎(单纯与喘息型)急性发作(AECOPD)、CAP(包括重症)、胸膜炎、CAP伴胸膜炎等。

1.3 诊断标准[11-14]

1.3.1 急性支气管炎(单纯与喘息型) 咳嗽或咳痰、伴或不伴发热、胸部X线正常或肺纹理增多、外周血象正常或轻度增高；排除结核、肿瘤等其他因素；无喘息为单纯型，伴喘息为喘息型。

1.3.2 慢性支气管炎(单纯与喘息型) 咳嗽或咳痰或伴喘息，每年连续发病3个月，持续2年或以上；每年发病不足3个月，但有明确的客观检查依据(如X线、呼吸功能测定等)者亦可诊断；排除肺结核、哮喘、支气管扩张、肺癌、心脏病等；无喘息为单纯型，伴喘息为喘息型。

1.3.3 AECOPD 有慢性支气管炎(单纯与喘息型)病史，受凉后呼吸道症状加重，有的患者肺部可闻及干、湿性啰音。

1.3.4 CAP[15-16]临床有呼吸道症状(咳嗽或咳痰或伴喘息、发热或不发热)，胸部X线有实质性渗出性病灶，排除其他疾病。

1.3.5 CAP伴胸膜炎 除上述呼吸道症状外，有的患者可能有胸痛，胸部X线显示肺部病灶波及胸膜或伴积液，排除其他疾病。

1.3.6 胸膜炎 胸部X线显示肺部无实质性渗出性病灶，但有胸膜增厚或积液，排除其他疾病。

1.3.7 其他 主要为支气管哮喘急性发作、支气管扩张伴感染、发热原因不明等。

1.4 治疗方案 依据临床特点将患者分为低危与高危人群，分别接受不同治疗方案。

1.4.1 低危人群与治疗方案[6-14]

1.4.1.1 低危人群 年龄≤65岁、平素体健、无基础疾病、很少用抗菌药物，临床特点是干咳为主、少有脓痰，不伴扁桃体肿大、肺部啰音少，胸部X线可能正常或呈片状密度增高而均匀或不均匀阴影。

1.4.1.2 治疗方案 口服大环内酯类抗菌药物：方案一：红霉素胶囊(上海信谊制药，生产批号：100101)0.25 g/次、3次/d+复方甘草合剂；方案二：克拉霉素(丽珠制药，生产批号：100101)0.25 g/次、2～3次/d+复方甘草合剂；方案三：克拉仙(雅培制药，生产批号：826025U)0.25 g/次、2～3次/d+复方甘草合剂。选择上述不同方案的原则是依据患者年龄、耐受程度、经费等，通常首选方案一，病程长(≥15 d)或肺部有病灶选择方案二，对病程长或≥65岁老年患者酌情选择方案三以减少对肝肾功能损害。

1.4.2 高危人群与治疗方案[6-14，17]

1.4.2.1 高危人群 年龄>65岁、有基础疾病、经常或有时接受抗菌药物治疗，可能伴有脓痰、肺部体征明显或伴有胸部X线异常(片状密度增高均匀或不均匀阴影)。

1.4.2.2 治疗方案 方案四：大环内酯类抗菌药物(红霉素、克拉霉素)+二代头孢[头孢克洛(山东淄博新达制药，生产批号：100102)或头孢呋辛(苏州中化药品，生产批号：4030925)]+复方甘草合剂口服，其中大环内酯类抗菌药物用法与用量同方案一、二、三，二代头孢为0.25 g/次、3次/d口服；方案五：莫西沙星(德国拜耳，生产批号：119175)口服、0.4 g/次、1次/d+复方甘草合剂。

1.4.3 疗程与策略性换药 依据临床症状与体征改善情况，结合胸部X线病灶吸收情况，治疗总疗程分别选择7 d、14 d、21 d；策略性换药是针对7 d或14 d治疗后无效患者，部分有效患者因未达显著疗效(显效)也可酌情换药，部分患者因出现药物不良反应而换药。

1.5 随访与疗效判断

1.5.1 随访方式 留取所有患者联系方式(电话)，并坚持每周复诊或随访1次，直至临床治愈；胸部X线有病灶患者7～14 d酌情复查胸部X线或胸部CT。

1.5.2 疗效判断 参照卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》中的临床疗效。

1.5.2.1 临床治愈 临床症状完全缓解(发热、咳嗽、咳痰、胸痛、肺部啰音等临床症状与体征完全缓解或消失)、胸部X线显示病灶基本完全吸收。

1.5.2.2 好转 依据临床症状与体征缓解、胸部X线病灶吸收程度分有效与显效，有效为临床症状减轻与胸部X线病灶吸收≥1/3；显效为临床症状减轻与胸部X线病灶吸收≥1/2。

1.5.2.3 无效 临床症状与体征无缓解、胸部X线病灶吸收<1/3。

2 结果

2.1 一般情况 社区获得性LRTIs(包括CAP)患者197例，男82例(占41.6%)，女115例(占58.4%)；年龄13～96岁，平均为(52±17)岁；其中急性支气管炎(单纯与喘息型)129例(占65.5%)，AECOPD 34例(占17.3%)，CAP 16例(占8.1%)，CAP伴胸膜炎9例(占4.6%)，胸膜炎 3例(占1.5%)，其他(支气管哮喘急性发作2例、支气管扩张伴感染3例、发热待查1例)6例(占3.0%)；所有患者中，低危人群174例(占88.3%)，高危人群23例(占11.7%)。

2.2 抗菌药物使用史 84.8%(167/197)的患者用过1种或以上不同类型抗菌药物，其中明确用过抗菌药物91例(46.2%)，头孢菌素或青霉素类66例次，大环内酯类31例次，喹诺酮类21例次；69.2%(63/91)的患者单用过一种抗菌药物，30.8%(28/91)用过2种或以上抗菌药物，37.4%(34/91)有明确静脉用药史；用过药但具体药物不详76例(38.6%)，用药史不详13例(6.6%)，无用药史17例(8.6%)。

2.3 随访情况 所有患者7 d无失访，14 d与21 d分别失访10例与8例(未保留电话号码或电话号码错误)。

是以词序回环往复的语言形式揭示事物或事理间特殊关系的修辞方法。其特点是语句整齐匀称，语意精辟警策，揭示事物的辩证关系。例如：

2.4 治疗方案与临床疗效

2.4.1 总体临床疗效评价 197例患者，7 d好转率(有效+显效)为37.6%，临床治愈率为58.4%，总有效率(好转+治愈)为96.0%(见表1)。

表1 经验性抗感染治疗LRTIs总体临床疗效〔n(%)〕

Table1 The overall clinical efficacy of initial empirical antimicrobial therapy for outpatient with LRTIs

例数临床治愈好转显效 有效 合计无效失访7d197115(58 4)60(30 5)14(7 1)74(37 6)8(4 0)-14d 82 46(56 1) 9(11 0) 12(14 6)21(25 6)5(6 1)10(12 2)21d 26 14(53 8) 2(7 7) - 2(7 7) 2(7 7) 8(30 8)

注：LRTIs=下呼吸道感染；-为无

2.4.2 各治疗方案临床疗效评价 接受方案一治疗组122例(占61.9%)、方案二治疗组23例(占11.7%)、方案三治疗组33例(占16.8%)、方案五治疗组19例(占9.6%)；接受方案四治疗组5例，其中4例纳入方案一治疗组(2例为急性支气管炎，7 d痊愈；2例为支气管扩张伴感染，7 d随访结果分别为显效、痊愈)，1例纳入方案二治疗组(为急性支气管炎，7 d随访结果为痊愈)；评价各治疗方案组7 d临床疗效(见表2～5)。

2.4.3 LRTIs分类与临床疗效 评价7 d临床疗效，急性支气管炎和AECOPD临床治愈率较高，分别为69.8%、38.2%；AECOPD、CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎的好转率也较高，分别为55.9%、62.5%、77.8%、66.7%(见表6)。

表2 方案一治疗LRTIs 7 d临床疗效〔n(%)〕

注：方案一包括接受方案四治疗的患者4例；AECOPD=慢性支气管炎急性发作，CAP=社区获得性肺炎；-为无

表3 方案二治疗LRTIs 7 d 临床疗效〔n(%)〕

注：方案二包括接受方案四治疗的患者1例；-为无

表4 方案三治疗LRTIs 7 d临床疗效〔n(%)〕

注：-为无

表5 方案五治疗LRTIs 7 d临床疗效〔n(%)〕

注：-为无

表6 LRTIs分类与7 d临床疗效〔n(%)〕

注：-为无

2.5 策略性换药情况与分析 所有患者，7 d后策略性换药15例(10例为初始治疗有效、2例显效、3例无效)，有效与无效分别为方案一换成方案二10例、方案二换成方案三1例、方案三换成方案五1例，还有1例无效患者自行改服罗红霉素，2例显效患者分别为方案五换成方案二或三。

2.6 无效患者原因分析 7 d治疗无效患者8例，急性支气管炎4例中，1例接受方案一治疗无效后，自行改服罗红霉素仍无效，14 d后改方案三治疗后痊愈；1例接受方案三治疗无效后，改方案五+抗过敏(开瑞坦)总体缓解1/2～2/3；1例接受方案三治疗21 d仍无效后改阿奇霉素口服临床治愈；1例接受方案二后因高热停药改中药治疗后好转。AECOPD 2例均接受方案三治疗，1例7 d无效，第2周缓解2/3，第4周痊愈；1例治疗12 d后无效，因随访资料记录不全，也未留联系方式而失访。CAP伴胸膜炎1例96岁男性患者，接受方案五治疗胸部CT复查病灶吸收不明显，但临床症状有缓解。支气管哮喘急性发作1例，接受方案一治疗后因胃肠道反应自行停药，改方案二治疗仍不理想而去外院静脉抗感染治疗好转。

2.7 不良反应 1例(0.5%)重症CAP伴胸膜炎患者接受方案五(口服莫西沙星)治疗后临床症状缓解、胸部CT病灶吸收，但因出现药物性高热，停药后缓解而改方案三继续治疗至临床痊愈；3例(1.5%)接受方案二、三治疗后出现腹泻或听力减退，停药后消失。

3 讨论

为此，我们设计了前瞻性临床研究，依据LRTIs病原学流行性调查，参考临床治疗指南或路径，结合个人临床经验与患者具体情况，对上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科专家门诊收治的LRTIs(包括CAP)患者，首选口服大环内酯类药物门诊治疗，重点评价初始(7 d)治疗的临床疗效。大环内酯类抗菌药物种类多，我们选择红霉素与克拉霉素(国产或进口)，制定了方案一、二、三，主要针对低危人群，是依据医院门诊药房所拥有的口服制剂，兼顾价格；克拉霉素有国产与进口之分，选择时主要兼顾价格与副作用。针对高危人群，制定了方案四与五；方案四是大环内酯类(红霉素与克拉霉素)联合二代头孢(头孢克洛或头孢呋辛)，方案五是口服莫西沙星。高危患者年迈体弱、基础疾病多，导致LRTIs 的致病菌很少是单纯大环内酯类药物敏感的病原体，联合二代头孢或单独选择莫西沙星的目的是覆盖同时存在的革兰阴性或阳性菌混合感染；虽然莫西沙星不属于大环内酯类抗菌药物，但其最大的优点是既能覆盖大环内酯类抗菌药物敏感的病原体(衣原体、支原体、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、军团菌)，又能覆盖不耐药的革兰阴性或阳性菌，即能覆盖大部分呼吸道感染病原体，且较易渗入支气管-肺组织，肺组织浓度高，故被称为呼吸喹诺酮类。5种治疗方案均选择口服，是因为这些药物吸收好、生物利用度高，不但疗效好，还能避免静脉用药，价格低、并发症少[17]。未选择罗红霉素，是鉴于该院门诊药房无药；未选择阿奇霉素是考虑价格与逐年增长的耐药率。所有治疗方案均联合使用复方甘草合剂，是利用该药止咳、祛痰的协同抗感染治疗作用。将研究对象限定于特定的专家，是为了缩小选择治疗方案、疗效评价中个人因素。初起由于人力不足，收集资料中有药史或联系方式缺失。

197例患者中，低危患者是主要人群(88.3%)，急性支气管炎最多(65.5%)，符合流行病学规律；几种治疗方案 7 d 总有效率(好转+治愈)为96.0%，临床治愈率为58.4%，说明我们制定的治疗方案疗效确切。5种治疗方案中，方案一(口服红霉素)治疗组患者最多，7 d 治愈率为 74.6%，提示首选红霉素口服治疗低危人群LRTIs疗效确切；克拉霉素(国产或进口)口服的临床疗效也足以说明首选大环内酯类口服治疗低危人群LRTIs的合理性。

LRTIs临床疗效除与抗菌药物选择正确与否有关，还受感染严重程度、病灶大小与部位影响。本研究结果中急性支气管炎7 d治愈率最高(69.8%)，与急性支气管炎是最轻的下呼吸道感染有关；研究中有部分AECOPD、CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、支气管哮喘急性发作、支气管扩张伴感染患者，甚至有1例患者达到重症CAP诊断标准，依靠口服莫西沙星抗感染治疗，同样取得很好的临床疗效。本研究结果显示，即便是CAP，口服也能获得很好的疗效。

本研究中，84.8%的患者以前用过1种或以上不同类型抗菌药物，其中46.2%明确用过抗菌药物，头孢菌素或青霉素类最多；69.2%单用过一种抗菌药物，30.8%用过2种或以上抗菌药物；37.4%是静脉用药；仅8.6%无确切用药史；少数患者随意选择家中现有的抗菌药物，无效或疗效不好才来医院。这些现象均反映在我国抗菌药物使用的随意性，尤其是静脉用药太随意。

当前，普遍选择青霉素或头孢类抗菌药物治疗LRTIs的现象，主要来自非典型病原体检出率低，一些指南与文献仍含糊其辞地将这类药物与大环内酯类同时作为门诊呼吸道感染抗菌药物[18-19]，而对口服大环内酯类治疗LRTIs的优势强调不够；至于普遍选择静脉用药的原因，主要是医生、患者与家属都片面地认为静脉用药疗效快而好，医生更担心口服疗效差而招惹患者与家属责怪。虽然静脉用药确实疗效快而好，是病情重或口服不吸收、生物利用度差制剂的主要给药途径，但选择给药途径的原则是能口服不静脉，以减少不良反应、降低费用。另外，青霉素与头孢类抗菌药物均是时间依赖性抗菌药物，门诊每天1次静脉用药因不能使血药浓度大于最低抑菌浓度的时间(T>MIC) 最大化而降低疗效；况且这类药物本身对非典型病原体疗效不如大环内酯类药物。这可能是盲目静脉用药耗时、耗财、疗效差的主要原因。本研究结果足以说明口服抗感染治疗疗效确切、价格低、风险小。

药物不良反应与给药途径关系密切，口服给药安全系数高、并发症少、危及生命的不良反应发生率低，但并不代表没有不良反应。1例CAP伴胸膜炎患者接受莫西沙星治疗过程中，临床症状缓解、胸部CT病灶吸收后出现药物性高热，停药后缓解，说明抗感染治疗有疗程限制，不能无休止地使用抗菌药物，药物热是最常见的不良反应，常规给发热患者使用抗菌药物的普遍做法是极端错误的。腹泻或听力减退发生在3例使用国产或进口克拉霉素患者中，停药后消失，发生率为1.5%，提示即便给老年人使用进口克拉霉素，也要警惕对听力的影响；我们使用的口服红霉素胃肠道反应轻，仅1例患者，且停药后缓解，发生率为0.5%，与人们普遍认为口服红霉素胃肠道反应重不符，可能与制剂改良有关，我们使用的红霉素制剂均为肠溶胶囊。

总之，首选大环内酯类抗菌药物(红霉素、克拉霉素)口服治疗低危人群的社区获得性LRTIs(包括CAP)临床疗效可靠，高危患者可酌情联合头孢类或选择莫西沙星口服治疗。

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