新型抗菌药:特地唑胺磷酸酯(tedizolid phosphate)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为［(5R)-3-{3-氟-4-［6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基］苯基}-2-氧代唑烷-5-基］甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200 mg静脉注射用冻干粉针剂和200 mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701 FA)加赋形剂直接压片制成的［1-2］。

1 适应证

治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI)。适用于革兰阳性菌的敏感株急性感染引起的ABSSSI:包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌株(methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)，化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星群链球菌)及粪肠球菌等。为了减少细菌耐药性的发展和保持TR-701及其他抗菌药的功效，TR-701只能用于治疗已证明或强烈怀疑是由敏感细菌引起的 ABSSSI。当可以得到细菌培养和易感信息时，应考虑选择或修改抗菌疗法。如果没有数据，当地的流行病学和易感性模式可能有助于经验性选用TR-701治疗。

2 用法和用量

2.1 推荐剂量 ≥18岁成年 ABSSSI患者，给予TR-701 200 mg，可 po或 iv，qd，连用6 d。口服时不考虑食物的影响;由静脉注射改为口服，不必调整剂量。如果患者错过当日用药，应尽可能在下一次预定服药前8 h的任何时间补用，若距下一次服药时间不到8 h，应等待下次服药时间再继续用药。

2.2 静脉注射液的配备及使用 冻干粉针剂是无菌单次使用小瓶，含TR-701 200 mg，须用无菌注射用水重新配制，再用0.9%氯化钠注射液稀释，按《美国药典》规定，瓶装的冻干粉针剂不含防腐剂，仅供一次使用。

2.2.1 配制方法 将瓶中的药物在无菌操作条件下重新配制;为减少泡沫，配制前后应避免剧烈摇晃小瓶。在装有冻干粉针剂小瓶中注入4 mL无菌注射用水，轻轻摇动片刻，让小瓶直立静置，直至药粉完全溶解，没有分散性泡沫;检查小瓶，确保溶液不含有颗粒物及没有附着于小瓶侧面的药物粉末。必要时，可颠倒小瓶溶解剩余的粉末，重新配制的溶液是透明的无色至浅黄色的溶液;在室温或2～8℃冷藏条件下，储存时间不超过24 h。

2.2.2 使用方法 将直立的小瓶倾斜，插入适当大小的注射器针头至瓶底，吸取4 mL重配溶液，在250 mL袋装0.9%氯化钠注射液中稀释。反转液袋，使之拌匀。应避免起泡。重新配制溶液仅作为静脉滴注用，不能与其他药物混用。不能用于静脉推注或静脉内快速注射给药，也不能用于动脉内、肌内、鞘内、腹膜内或皮下给药。在给药前检查外观，如有可见颗粒物，应丢弃。0.9%氯化钠稀释注射液为透明、无色至浅黄色的液体。从重配到使用，在室温或2～8℃冷藏条件下，总时间不应超过24 h。

2.3 静脉注射液的兼容性与不兼容性 TR-701的冻干粉针剂与0.9%氯化钠注射液兼容。但与任何含有2价阳离子(如钙离子和镁离子)的溶液，包括乳酸钠林格注射液和治疗酸碱中毒的哈特曼(Hartmann＇s)注射液不兼容。TR-701注射用的冻干粉针剂与其他静脉给药的药物及添加剂的相容性数据有限，不应将这些物质添加到TR-701冻干粉针剂的瓶内，或同时滴注。如果在同一静脉管内需要同时连续滴注几种不同药物，滴注TR-701前后，需用0.9%氯化钠注射液进行冲洗。

3 用药注意事项和警示

3.1 妊娠 TR-701对妊娠孕妇属C类。未对孕妇使用TR-701进行足够充分的对照研究，在孕期使用TR-701治疗应权衡对胎儿的利弊。动物胚胎-胎仔实验研究发现，TR-701对小鼠、大鼠和兔的胎仔发育有毒性反应。给小鼠高达25 mg·d·kg-1剂量［按血药浓度-时间曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC)计算，相当于人用剂量的4倍］，对孕小鼠没有毒性，但影响胎仔的发育，使仔胎体质量下降和肋软骨发育异常;给大鼠15 mg·d·kg-1剂量(按AUC计算，相当于人用剂量的6倍)，使孕大鼠体质量减轻，仔胎体质量下降，增加骨骼变异，包括胸骨节、椎骨和颅骨的骨化率降低;对孕母兔有剂量相关毒性，能降低胎仔体质量，但对胎仔不发生畸形或变异。动物胚胎对TR-701无不良反应的剂量为孕小鼠5 mg·d·kg-1;孕大鼠2.5 mg·d·kg-1;孕兔1 mg·d·kg-1。小鼠和大鼠的AUC相当于人用剂量，而兔的AUC相当于人用剂量的0.04倍。动物产后的研究，雌孕鼠和哺乳期，给予最高测试剂量3.75 mg·d·kg-1，其血浆AUC等同于人临床使用剂量200 mg·d-1，未发现对母体和子代有不良影响。

3.2 哺乳期 大鼠能将TR-701的代谢物特地唑胺(tedizolid)排泄至乳汁中。尚不清楚能否排泄到人乳中。许多药物都能排泄到人乳中，哺乳期妇女给婴儿授乳应慎行。

3.3 儿童用药 尚未对＜18岁儿童用药的安全性和有效性进行评价，暂不推荐使用。

3.4 老年人用药 TR-701的临床研究没有包括足够数量≥65岁的患者，以确定他们是否与年轻患者对TR-701有相同的反应。但老年患者和年轻受试者之间未观察到药物代谢动力学有总体差异。

3.5 中性粒细胞减少患者 TR-701用于治疗中性粒细胞减少患者(中性粒细胞计数＜10-6·L-1)的安全性和有效性尚未得到充分评估。在缺乏中性粒细胞动物感染模型的实验中，TR-701的抗菌活性降低，用于治疗中性白细胞减少症的ABSSSI患者，应考虑其他替代疗法。

3.6 艰难梭菌相关性腹泻(clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD) 包括 TR-701在内，几乎所有抗菌药物全身治疗，都报道过出现CDAD，从轻度腹泻到严重的致命性结肠炎。抗菌药物的治疗可改变结肠正常菌群，也允许艰难梭菌过度繁殖。艰难梭菌产生的毒素A和B是引起CDAD的主要原因，所产生的剧毒菌株能使发病率和死亡率增加。这些感染是常规抗菌药物难以治疗的，可能需要行结肠切除术。所有患者在使用抗菌药物后出现腹泻，应考虑是否为CDAD，仔细询问病史，曾报道过使用抗菌药物两个月以上，出现过CDAD。如果怀疑或确诊是CDAD，应停止使用TR-701，并采取适当的措施，如补充体液、电解质和增加蛋白质膳食;并评估抗菌治疗艰难梭菌和考虑制定手术为临床指征。

3.7 产生耐药菌 尚没有证据表明或强烈质疑TR-701治疗及预防ABSSSI不能为患者带来益处或增加耐药性的风险。

4 非临床毒理学

4.1 致癌、致突变、生殖毒性 尚未对TR-701进行长期致癌性研究。所有体内、外遗传毒性测定均为阴性，包括细菌回复突变实验(Ames实验)、中国仓鼠肺细胞染色体畸变实验和小鼠骨髓微核实验及大鼠肝外非程序性DNA合成实验等。对TR-701在体内、外代谢产生的特地唑胺进行基因毒性实验，观察到体外实验对CHL细胞染色体畸变为阳性;Ames实验、小鼠淋巴瘤致突变性实验和小鼠骨髓微核实验均为阴性。生育能力的实验，雄性大鼠给予TR-701 50 mg·d·kg-1剂量，其血中特地唑胺的AUC大于人用治疗剂量约5倍，对生育和繁殖能力，包括精子生成均无不良影响;成年雌性大鼠给予TR-701 15mg·d·kg-1剂量，相当大于人用口服治疗量的约4倍，其血中特地唑胺AUC对动物无明显损害，不影响生育及繁殖能力。

4.2 动物的毒理药理学 大鼠反复口服TR-701或静脉给药1个月和3个月的毒理学研究，产生与剂量和时间相关的骨髓细胞减少(包括髓细胞、红细胞和巨核细胞)，并与此相关地降低血液循环中的红细胞、白细胞和血小板计数。这些不良反应是可逆的，只发生在血浆中特地唑胺药物浓度(AUC)比人用治疗剂量≥6倍时。在大鼠1个月免疫毒理学研究中，反复给予TR-701口服用药，血浆中特地唑胺药物浓度(AUC)比人用治疗剂量≥3倍时，能显著减少脾脏B细胞和T细胞计数，并使血浆的IgG滴度降低。

4.3 抗微生物活性 TR-701的活性组分特地唑胺对体外和临床感染分离的大多数革兰氏阳性菌株均有抑制作用，其最低抑菌浓度(minimalinhibitory concentration，MIC):金黄色葡萄球菌 MRSA和 MSSA≤0.5 μg·mL-1、化脓性链球菌≤0.5 μg·mL-1、无乳链球菌≤0.5 μg·mL-1、咽峡炎链球菌群≤0.5 μg·mL-1、粪肠球菌≤0.5 μg·mL-1，所有耐利奈唑胺阴性葡萄球菌株=2.0 μg·mL-1。纸片扩散法测定的药敏抑菌圈直径，金黄色葡萄球菌MRSA和MSSA≥19 mm、化脓性链球菌≥18 mm、无乳链球菌≥18 mm、咽峡炎链球菌群≥17 mm、粪肠球菌≥19 mm。

5 临床药理学

5.1 作用机制 TR-701是抗菌药物特地唑胺的前体药，在体内被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的特地唑胺。后者能与细菌的核糖体50S亚基结合，从而抑制蛋白质的合成，TR-701的作用机制有别于非唑烷酮类抗菌药物，与其他类别抗菌药物之间无交叉耐药性，具有广谱抗革兰氏阳性菌的活性，包括葡萄球菌、肠球菌、链球菌和对另一种唑烷酮类抗菌药物——利奈唑胺(linezolid)的耐药菌株也有很好的抑菌作用。

5.2 药效学 AUC与MIC的比值是显示特地唑胺抗动物感染模型的活性。在金黄色葡萄球菌的小鼠腿感染模型中，粒细胞的存在影响抗葡萄球菌杀伤活性，其治疗剂量远大于非粒细胞的动物。中粒细胞的小鼠(中性粒细胞计数＜100·mL-1)，其抑菌剂量等于人用剂量约2 000 mg·d-1;而在非粒细胞的动物，抑菌作用与人用100 mg·d-1等效。而对于有中性粒细胞减少的患者(中性粒细胞计数＜1 000·mL-1)治疗的安全性和疗效尚未评估。

5.3 心脏电生理学 在一项随机、安慰药和阳性药交叉对照试验研究中，全程监测QT间期，纳入48例试验者，给予TR-701 200 mg，单次口服，检测TR-701对心率、心电图形态、PR间期、QRS波段或QT间期均无明显影响。表明TR-701不影响心脏复极。

5.4 药动学 TR-701是前体药，口服或静脉内给药后，全部迅速转化为活性成分特地唑胺，并对抗菌活性起主要作用，TR-701的药动学参数可忽略不计。

5.4.1 吸收 禁食时，口服TR-701后约3 h，特地唑胺达到血药浓度峰值，绝对生物利用度约91%，而静脉滴注需1 h;口服给药对禁食或进餐高脂、高热食物，其体内的特地唑胺总接触量AUC0～∞无明显变化。qd，口服或静脉给药，连续约3 d，血药浓度达到稳态。特地唑胺在体内的积累量约30%，t1/2约12 h。口服TR-701 200 mg，单次 Cmax=(2.0±0.7)μg·mL-1，稳态 Cmax=(2.2±0.6)μg·mL-1;达峰时间 tmax=2.5 h(1.0～8.0 h)，稳态达峰时间 tmax=3.5 h(1.0～6.0 h);AUC0-∞=(23.8±8.4)μg·h·mL-1，稳态AUC0-24=(25.6±8.4)μg·h·mL-1。静脉滴注TR-701 200 mg，单次Cmax=(2.3±0.6)μg·mL-1，稳态Cmax=(3.0±0.7)μg·mL-1;达峰时间 tmax=1.1 h(0.9～1.5 h)，稳态达峰时间tmax=1.2 h(0.9～1.5 h);AUC0-∞=(26.6±5.2) μg· h· mL-1，稳 态 AUC0-24=(29.2±6.2)μg·h·mL-1。

5.4.2 分布 特地唑胺在人血浆的蛋白结合率约70%～90%。健康成人的稳态平均分布容积67～80 L，特地唑胺能渗入脂肪和骨骼肌组织间隙中的体液。

5.4.3 代谢 给予14C的TR-701，血浆中的放射性总量占AUC的95%左右，肝微粒体不降解特地唑胺，表明它不是肝脏CYP450酶的底物。

5.4.4 排泄 在禁食条件下，单次口服14C标记的TR-701，大部分经肝脏消除，放射性的量82%从粪便回收，18%从尿液回收。＞85%排出物是非循环性，无抗微生物活性的硫酸盐结合物。特地唑胺总量在96 h内排出，粪和尿中的原形药约＜3%。单次口服给药的清除率CL/F=(6.9±1.7)L·h-1，稳态清除率 CL/F=(8.4±2.1)L·h-1;单次滴注给药的清除率CL/F=(6.4±1.2)L·h-1，稳态清除 CL/F=(5.9±1.4)L·h-1。

6 临床试验

包括两项(ESTABLISH-1、ESTABLISH-2)随机、多中心、双盲、非劣效性阳性药对照的Ⅲ期临床试验，共纳入成人ABSSSI感染患者1 333例，用药组给予TR-701 200 mg，qd，连 续 6 d，对 照 组 给 予 利 奈 唑胺600 mg，q12h，连用 10 d。ESTABLISH-1 组所有患者口服治疗，ESTABLISH-2组患者至少静脉滴注治疗1 d后，再口服治疗。纳入试验患者都有蜂窝组织炎/丹毒、主要皮肤脓肿或伤口感染。患者曾用过氨曲南(aztreonam)和/或甲硝唑(metronidazole)作为革兰阴性细菌辅助治疗。意向治疗(intention to treat，ITT)的患者人群也包括在所有随机患者中。初期临床终点为首次给药后48～72 h，口腔温度≤37.6℃，并在24 h内复查一次或20%的基线损伤面积不增加，并预先定义10%的非劣效性幅度;临床治疗最后的评估是在治疗结束后7～14 d，对ITT和可评价临床治疗的人群进行疗效评价。临床试验取得成功的定义为清除或接近清除大多数疾病特异性的症状和体征，如果已经没有全身症状或接近清除感染的全身症状，在基线还存在淋巴结肿大，发热，有＞10%不成熟的中性粒细胞及异常白细胞计数，但没有新的体征、症状或并发症出现，应归于ABSSSI需要进一步治疗的原发病灶［1，3-4］。

6.1 ESTABLISH-1试验 总病例数667例，其中，随机服用TR-701(用药组332例)，服用利奈唑胺(对照组335例)。此项试验7%患者有糖尿病，36%为目前或近期静脉吸毒者，3%有中度至重度肾功能损害。全身感染的平均表面积为190 mm3。ABSSSI分类40%为蜂窝组织炎/丹毒，30%为伤口感染，30%为主要皮肤脓肿。除了局部体征和感染症状外，约87%患者基线至少有一小块或全身处于淋巴结肿大。16%患者体温≥38℃，43%患者白血胞计数＜4.0×109·L-1或＞10.0×109·L-1;≥10%白细胞分类中有4%是带状核中性白细胞。本组ITT人群中的初期主要终点、两组对体温早期应答率，用药组(n=332)为79.5%，95%可信区间(CI=74.8% ～83.7%)，对照组(n=335)为79.4%(95%CI=74.7% ～83.6%)，两组差异为0.1%(95%CI=-6.1% ～6.2%)。持续的临床试验，用药组的应答率在治疗在第11天时，为69.3%(95%CI=64.0% ～74.2%)，对照组71.9%(95%CI=66.8%～76.7%)，两组差异为-2.6%(95%CI=-9.6% ～4.2%)。在治疗结束后1～2周进行随访调查，评估临床治疗的成功率，用药组为85.5%(95%CI=81.3%～89.1%)，对照组为 86.0%(95%CI=81.8%～89.5%)，两组差异为-0.5%(95%CI=-5.8% ～4.9%)，其结果与178例从原发病灶分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相似。

6.2 ESTABLISH-2试验 总病例数666例，其中，332例用TR-701，334例用利奈唑胺治疗。10%患者有糖尿病，20%目前或近期静脉注射吸毒者，5%有中度至重度肾功能损伤。全身感染的平均表面积为231 mm3。ABSSSI有50%为蜂窝组织炎/丹毒，30%为伤口感染，20%为主要皮肤脓肿。除了局部体征和感染的症状，约有71%的患者基线至少有一小块或全身处于淋巴结肿大。31%的患者体温≥38℃，53%患者白细胞计数＞10.0×109·L-1或＜4.0×109·L-1，≥10% 白细胞分类中有16%带状核中性白细胞。本组在ITT人群中的初期主要终点。用药组(n=283)为85.2%，对照组(n=276)为82.6%，两组差异为2.6%(95%CI=-3.0% ～8.2%)。在治疗结束后，随访临床上可评估的患者，用药组89.5%(272/304)，对照组93.6%(280/299)，两组差异-4.1%(95%CI=-8.8% ～0.3%;调查评估临床成功率，用药组为94.9%(281/296)，对照组96.9%(284/293)，两组差异为-2.0%(95%CI=-5.7% ～1.2%)。

6.3 最终疗效评估 根据病原体对微生物意向性治疗人群进行最终疗效评估，评价对两项Ⅲ期临床治疗ABSSSI试验的疗效。金黄色葡萄球菌用药组88.7%(290/327)，对照组 88.5%(300/339)。其中，MRSA用药组84.3%(118/140)，对照组81.2%(117/144);MSSA用药组92.0%(172/187)，对照组93.9%(185/197)。化脓性链球菌用药组90.9%(30/33)，对照组95.0%(19/20);咽峡炎链球菌群用药组70.0%(21/30)，对照组 89.3%(25/28);无乳链球菌用药组88.9%(8/9)，对照组80.0%(8/10);粪肠球菌用药组70.0%(7/10)，对照组100.0%(4/4)。

7 不良反应

7.1 临床试验的不良反应 将两项Ⅱ期临床试验和两项Ⅲ期临床试验累计统计，其中，使用TR-701总例数1 050例，使用对照药利奈唑胺有662例，所发生的不良反应按可比性进行评估。严重不良反应发生率，用药组1.8%(12/662)，对照组2.0%(13/662)，其中因不良反应不能继续治疗者，用药组0.5%(3/662)，对照组0.9%(6/662)。

7.2 常见≥2%不良反应 恶心，用药组(n=662)8%，对照组(n=662)12%;腹泻，用药组4%，对照组5%;呕吐，用药组3%，对照组6%;头痛，用药组6%，对照组6%;头晕，用药组2%，对照组2%。

7.3 Ⅲ期临床试验患者的不良反应 有临床意义的血常规偏低:血红蛋白，用药组3.1%(n=618)，对照组3.7%(n=617);血小板计数，用药组2.3%，对照组4.9%;中性粒细胞绝对计数，用药组0.5%，对照组0.6%。

8 知识产权状态与国内外研究进展

目前，TR-701只在美国批准上市，拜耳医药保健有限公司于2013年8月8日向中国国家食品药品监督管理局申请注射用磷酸特地唑胺进口注册证，2014年7月24日获得临床验证批件。已在美国申请3份专利:品种及制剂专利US7816379和US8420676均已授权，专利期于2028年2月23日期满，相应的中国专利CN1894242和CN101982468也已授权，专利期至2024年12月17日期满;制备工艺专利US8426389已授权，专利期至2030年12月31日期满，相应中国专利CN102439006正在复审中，若获得授权，其专利期至2030年2月3日期满。尚未查阅到我国正在研制此产品的报道。

［1］ FDA.Tedizolid Phosphate［EB/OL］.［2014-06-20］.http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?CFID = 37783639＆CFTOKEN =a72abd17b0823cd9-B3190C0C-A6D2-14A6-8B31F322C9580C41#apphist.

［2］ O’RIORDAN W，GREEN S，MEHRA P，et al.Tedizolid phosphate for the management of acute bacterial skin and skin structure infections:efficacy summary［J］.Clin Infect Dis，2014，58(S1):S43-50.

［3］ PROKOCIMER P，DE ANDA C，FANG E，et al.Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections:the ESTABLISH-1 randomized trial［J］.JAMA，2013，309(6):559-569.

［4］ MORAN G J ，FANG E，RALPH COREY P G，et al.Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skinandskin-structureinfections(ESTABLISH-2):a randomised，double-blind，phase 3，non-inferiority trial［J］.Lancet Infect Dis，2014，14(8):696-705.

DOI 10.3870/yydb.2014.12.042