高龄急性脑梗死患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓的疗效及安全性分析

杨建道，胡丽燕，宋彦彦，沈凌达，王少石

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓已被证明对急性缺血性卒中有效[1-3]，但是关于年龄大于80岁的高龄患者溶栓的临床研究有限[4-6]。2010年中国急性缺血性卒中诊治指南指出高龄（＞80岁）可能会增加出血并导致死亡率增加，不推荐高龄溶栓治疗[7]。但有研究发现，溶栓后症状性脑出血并不影响老龄患者的预后，患者死亡率增加主要与原有疾病及并发症有关[8-10]。随着人口老龄化的发展，高龄卒中患者增多，欧洲流行病学研究发现缺血性卒中患者中有30%患者年龄超过80岁[5]，因此探讨80岁以上的急性脑梗死rt-PA静脉溶栓治疗很有必要。

1 对象与方法

一般资料：本文资料来自上海市第一人民医院分院神经内科2011年1月～2013年12月连续收治入院的254例发病4.5 h以内的脑梗死患者，年龄在60～90岁，回顾性收集患者一般情况和既往疾病史。

1.1 rt-PA静脉溶栓治疗 入选标准：①卒中发病时间＜4.5 h；②颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）排除脑出血，亦未见缺血性责任病灶；③无溶栓治疗其他禁忌证；④美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分4～25分；⑤患者或家属知情同意。

1.2 rt-PA 静脉治疗 排除标准：①有活动性出血或出血倾向；②6个月以内有重要外伤或大手术；③收缩压＞180 mmHg和（或）舒张压>110 mmHg；④血小板计数＜1×105/mm3；⑤有严重肝、肾及椎基底动脉系统及腔隙性脑梗死疾病；⑥NIHSS评分＞25分或＜4分。

1.3 分组方法 本研究254例患者中180例接受rt-PA静脉溶栓治疗，并根据年龄分两组，老龄溶栓组118例，年龄在60～80岁，予以rt-PA静脉治疗；高龄溶栓组62例，年龄＞80岁，予以rt-PA静脉溶栓治疗；高龄非溶栓组74例，年龄＞80岁（其中54例为家属拒绝溶栓，另外20例为来院时在4.5 h内，但经各项检查后超过了治疗时间窗），未予以rt-PA静脉溶栓治疗。

1.4 治疗方法 老龄溶栓组和高龄溶栓组均予以rt-PA 0.9 mg/kg静脉治疗，第1～2分钟推注rt-PA总量的10%，其余的90%在余下的60 min滴注完。溶栓后24 h复查头颅CT，如无颅内出血，予以阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板聚集治疗，有心房颤动的患者予以华法林抗凝治疗。高龄非溶栓组以抗血小板聚集或抗凝一般常规治疗。

1.5 观察指标 观察3组患者rt-PA静脉治疗前NIHSS评分和从发病到接受治疗的时间，溶栓治疗后24 h头颅CT检查观察脑内出血转化发生率，7 d内致死性出血发生率和90 d内与卒中相关的死亡率，比较发病后90 d mRS评分0～2分的比值比和各组的中位数。脑梗死出血转化（hemorrhage transformation，HT）是指缺血性卒中梗死区内继发出血，脑CT显示在原有的低密度病灶内出现散在或局限性高密度影，也常见于溶栓和使用抗凝药物后。包括出血性脑梗死和脑实质出血。7 d内致死性脑出血（fatal intracerebral hemorrhage within 7 days，ICH）是指脑梗死7 d因溶栓或者自发性导致患者死亡的出血。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0软件，计量资料中符合正态分布的以均数±标准差表示，采取单因素方差分析；两两比较方差齐者采用LSD或Post HSD检验，方差不齐者采用Dunnett检验。计数资料和组成构成比以%表示，采用卡方检验。溶栓治疗的获益比（odds ratio，OR）使用The Cochran-Mantel-Haenszel检验，90 d mRS评分不符合正态分布，用中位数和四分位数表示，采用单因素方差分析。所有检验均采用双侧检验，P＜0.05被认为有显著差异。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 在180例溶栓患者中，高龄溶栓组有62例（34.4%），老龄溶栓组有118例（65.4%），高龄溶栓组、老龄溶栓组和高龄非溶栓组在高血压患病率、既往卒中病史、心房颤动患病率、治疗前NIHSS评分没有显著差异，高龄溶栓组和老龄溶栓组在发病至溶栓时间没有显著差异。在年龄方面，高龄非溶栓组和高龄溶栓组没有差异（P=0.054）。3组在性别构成比、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病患病率有显著差异（P=0.004，P=0.003，P=0.011）。进一步两两比较显示：老龄溶栓组男性比例高于高龄溶栓组（P=0.001），高龄溶栓组男性比例高于高龄非溶栓组（P=0.04）；高龄溶栓组糖尿病患病率低于高龄非溶栓组（P=0.003）；高龄溶栓组冠状动脉粥样硬化性心脏病患病率高于老龄溶栓组（P=0.001）和高龄非溶栓组（P=0.02）（表1）。

2.2 初级终点事件 我们以卒中90 d后的mRS评分0～2分比值作为评价指标[11]，老龄和高龄溶栓分别为67例（56.8%）和24例（38.7%），两组比值比（odds ratio，OR）2.08，95%可信区间（confidence interval，CI）（1.11～3.86；P=0.021）。两组mRS评分的中位数分别是2（1～3）和3（1～5），P=0.025。这表明老龄溶栓组较高龄溶栓组卒中后功能恢复良好，老龄溶栓组一半以上的患者生活能自理（图1）。

表1 一般资料比较

高龄溶栓和非溶栓组卒中90 d后的mRS评分0～2分者分别为24例（38.7%）和16例（21.6%），OR 1.81，95%CI（0.80～4.06；P=0.098）。两组mRS评分的中位数分别是3（1～5）和5（2～5），P=0.008。这说明高龄溶栓组较非溶栓组相比，有卒中后功能恢复良好获益的趋势，高龄溶栓组一半以上的患者生活能部分自理，而高龄非溶栓组一半以上的患者需要持续帮助，不能生活自理。2.3 安全性终点事件 我们的研究发现3组治疗后24 h出血转化没有明显差异（16.9%，20.9%，21.6%，P=0.0675）；7 d内致死性脑出血率也没有显著差异（3.3%，9.6%，7.4%，P=0.020），90 d的病死率3组分别为（11%，22.6%，16.2%，P=0.12），高龄组比老龄组病死率高，但是溶栓导致的急性出血和出血死亡风险没有增加（表2）。

3 讨论

图1 3组患者 90 d mRS评分评估

表2 安全性终点事件

缺血性卒中的致死率及致残率都很高，目前临床上最有效的急性期治疗方法是静脉溶栓[12]，但目前很多研究都把大于80岁列为溶栓禁忌[2，13]，欧洲流行病学研究发现缺血性卒中患者中有30%年龄超过80岁[5]，因此研究如何延长溶栓治疗年龄窗，增加急性缺血性卒中患者接受溶栓治疗的可能性，让更多患者获益有重要临床意义。2013年美国急性缺血卒中患者早期管理指南仍把年龄大于80岁列为排除标准[14]，但在临床实践中已经有较多年龄大于80岁的急性缺血性卒中患者使用rt-PA溶栓依然获益的报道。2010年1项包括对多个研究5817例患者（其中1585例溶栓，21%为＞80岁）的分析，及2011年包括13项队列研究资料共3556例rt-PA溶栓患者（其中764例＞80岁）汇总分析显示，虽然年龄大于80岁患者rt-PA静脉溶栓后的整体效果差于小于80岁患者，但优于同龄不溶栓患者，且并不显著增加症状性颅内出血风险[15-16]。本研究首次对中国高龄缺血性卒中患者进行了溶栓有效性和安全性的回顾性分析，结果显示，与未溶栓的高龄患者相比，急性缺血性卒中高龄和老龄患者接受rt-PA治疗不增加急性期出血转化率和病死率，且两组的90 d临床预后显著优于未接受溶栓的高龄患者，这与上述研究相一致。在既往研究中，欧洲一项大样本分析在校正溶栓前NIHSS评分后证实高龄（大于80岁）患者溶栓后获益比例约有25%[15]，而日本一项对87例高龄患者低剂量（0.6 mg/kg）溶栓的研究证明80岁以上脑梗死患者溶栓是安全可行的[17]。与上述研究相比，本研究集中分析60岁以上人群的溶栓结局，结果显示，在接受溶栓的这部分人群中，约50%患者在溶栓后3个月获得良好预后，且80岁以上溶栓人群中获良好预后的比例达38.7%；此外，在采用rt-PA标准剂量（0.9 mg/kg）的情况下，高龄患者溶栓后的出血风险并未明显高于老龄人群以及非溶栓高龄患者，也进一步为rt-PA标准剂量溶栓的安全性提供了可靠证据。

在亚组分析中发现，高龄患者中女性较多，伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病及心房颤动的比例较高，基线神经功能缺损的程度较重。既往研究[18-19]提示女性患者的溶栓结局差，但这一结论在本研究中未得以充分证实。本研究中，虽然高龄溶栓组死亡人数14例（22.6%）（其中症状性出血占6例），但与另外两组相比无显著差异。我们认为造成高龄溶栓组死亡的高病死率的原因在于基线神经功能缺损程度较重以及既往合并多种病史。此外，虽然死亡人数较多，但是由于溶栓后3个月获益比例升高更为明显，因此在未来研究中更应该注意对高龄人群溶栓前进行合理筛选。

本研究存在以下局限性：①该研究为小样本非随机对照回顾性研究，有待未来进一步扩大样本后的随机对照或队列验证。②入选条件中未包括对基线mRS的筛选。由于老年人群可能存在既往卒中或外伤等影响肢体功能的病史，这类人群因此对溶栓获益的表现并不明显，从而影响整体的溶栓获益比例。③缺乏对溶栓前影像学信息的分析。近年影像学研究肯定了溶栓前CT平扫以及CT/磁共振灌注影像对溶栓结局的作用，并为指导临床提供了可靠的影像学证据，在下一步研究中，我们将进一步提取影像学信息以探讨溶栓对高龄患者的具体作用机制。

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