黄酮类化合物防治哮喘作用机理研究进展

阿依先木·他西，麦合苏木·艾克木，阿不都热依木·玉苏甫

(新疆医科大学 维吾尔医学院，新疆，乌鲁木齐 830011)



黄酮类化合物防治哮喘作用机理研究进展

阿依先木·他西，麦合苏木·艾克木，阿不都热依木·玉苏甫*

(新疆医科大学 维吾尔医学院，新疆，乌鲁木齐 830011)

目的：黄酮类化合物是一类存在于多种植物中的多酚化合物,具有多种潜在药用价值,其中抗哮喘作用是当前研究热点之一。中药黄酮类化合物抗哮喘作用机制乃是多方面生理活性的综合结果，包括通过抑制或改善气道炎症、降低气道高反应性、抗气道重塑、改善免疫失衡、增强抗氧化能力和清除自由基的能力等途径来实现。在查阅近年来国内外发表的相关文献基础上，对中药黄酮类化合物防治哮喘作用机制的研究报道进行分析和总结，同时提出从中药黄酮类化合物中寻找新型抗哮喘候选药物的研究思路。

黄酮类化合物；哮喘；作用机制

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，是一种常见病、多发病。目前全球哮喘患者约3亿人，我国哮喘患者约3 000万，每年有近20万人死于哮喘[1-2]。哮喘的发病机制十分复杂， 至今其病因和发病机理尚未完全明确，故哮喘的发病机理探讨及其防治研究，一直是医学界研究热点。随着免疫学和分子生物学的快速发展，哮喘的研究已进入细胞和分子水平，目前认为，气道炎症和气道重塑是哮喘的两个重要特征。当前在哮喘治疗上，糖皮质激素在控制气道慢性炎症的作用已被广泛认可。但该类药物只能减轻症状，不能针对过敏和哮喘的根本原因进行治疗，长期使用可引起全身性不良反应，还会引起患者呼吸道反复感染，使哮喘复发。由于哮喘的发病机制十分复杂，采用单一靶点治疗不可能取得良好疗效，也很难有单一化合物药物能同时干预多个靶点。我国传统中医药具有多靶点、多途径的作用特点，在哮喘等复杂性疾病的防治中表现出巨大潜力。

中医药，包括民族医药(维药、藏药、蒙药等)是祖国医学用来防治疾病的有力武器，与化学化合物相比，中药除了有着取材方便、价格低廉和毒副作用低等优点外，更重要的是，在减轻哮喘炎症和气道重塑、调节免疫紊乱或提高免疫力、提高生存质量、延长生存期、增强其它药物敏感性、减轻其不良反应等很多方面发挥着重要作用。许多研究工作从不同方面解释了各种中药抗哮喘作用及其机理，近年来中药及其有效部位或成分抗哮喘研究工作取得了一系列成果。

中医药之所以能够防治疾病，其物质基础是其中所含的有效成分，国内外科研人员已从中医药提取物发现大量具有抗哮喘活性多糖类[3-4]、黄酮类[5-7]、多酚类[8-10]、生物碱类[11-12]、挥发油类[13-15]等化合物，其中，黄酮类化合物广泛存在于自然界许多药用植物中，长期以来，人们从蔬菜、水果和中草药制剂中摄取黄酮类成分，因此黄酮类化合物被认为是最安全的非免疫原性生物活性物质之一，其对哮喘、肿瘤、痴呆疾病等的防治作用研究已经由来已久，是低毒、高效的抗癌天然化合物。本文从以下几个方面就中医药黄酮类化合物的抗哮喘作用机理研究进展进行综述。

1 抑制炎症因子释放，改善气道炎症

气道炎症(airway allergic inflammation，AAI)是哮喘的主要病理特征，也是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展，消除气道炎症对防治哮喘具有关键性意义。大量研究表明[16]，中医药有效成分，尤其是黄酮类化合物能够抑制哮喘气道炎症，如神香草总黄酮能够改善哮喘大鼠肺组织病理学改变，可通过抑制Ly、Eos、Neu等炎症细胞及细胞因子TGF-β1的分泌，减轻或改善哮喘的气道炎症。康小龙等[17]探究香青兰总黄酮对哮喘大鼠IL-6、IL-13、IL-17及TNF-α的影响，结果显示，香青兰总黄酮180mg·kg-1·d-1和360mg·kg-1·d-1可降低哮喘大鼠BALF中IL-6、IL-13、IL-17及TNF-α含量(P<0.05或P<0.01)。另外香青兰总黄酮能够降低BALF中白细胞分类计数和Eos及血清Ig-E水平及ICAM-1、ET-1、NO含量[18]。

2 改善肺功能，降低气道高反应性

气道高反应性(airway hyper reactivity, AHR)是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度气道收缩反应，是哮喘的重要特征之一，可直接反应支气管哮喘严重程度[19]。研究表明[20]，香青兰总黄酮180mg·kg-1·d-1和360mg·kg-1·d-1可降低支气管哮喘大鼠呼吸频率(F)和呼吸间歇(Penh) (P<0.05，P<0.01)、升高每分钟通气量(MVb)、吸气流量峰值(PIFb)及呼气流量峰值(PEFb) (P<0.05)。另外，其中、高剂量能延长小鼠咳嗽潜伏期，减少小鼠2min内咳嗽次数(P<0.05或P<0.01)，延长豚鼠引喘潜伏期(P<0.01),可改善气道高反应性[21]。目前诸多学者认为气道高反应性的发生机制主要是基因调控和气道炎症，因此改善肺功能或降低气道高反应性在防治哮喘中具有重要意义。

3 纠正哮喘大鼠MMP-9/TIMP-1失衡

气道重塑(airway remodeling)是支气管哮喘(简称哮喘)的重要特征，是引起哮喘不可逆气流阻塞、难治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一[22-23]。多种细胞因子参与了哮喘气道重塑，基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及基质金属蛋白酶抑制剂1(tissuein-hibitor of metal1oproteinase-l,TIMP-1)和转化生长因子β1 (transforming growth factor beta-1, TGF-β1)调节细胞外基质的降解和沉积，与气道重塑的发生密切相关[24-25]。何成辉等[26]探讨香青兰总黄酮对哮喘大鼠肺组织基质金属蛋白酶及其抑制剂的影响，结果显示，香青兰总黄酮可纠正哮喘大鼠MMP-9/TIMP-1失衡，降低TGF-β1水平，改善哮喘气道重塑。另有研究表明，气道重塑可以发生在哮喘早期，甚至在哮喘临床诊断前就已经存在，即使是气道炎症明显缓解后，气道重塑仍然持续存在和进行性发展。气道重塑是直接影响哮喘患者病 情的严重性，导致患者对抗哮喘药物产生耐药性的重要原因[27]，因此改善气道重塑对哮喘的治疗具有重要意义。

4 恢复Thl/Th2失衡

机体免疫功能与哮喘发生密切关系，尤其是免疫失衡导致哮喘发病的重要原因之一。 研究表明[28]，辅助T淋巴细胞( helperTlymphocytel，Th1)/辅助T淋巴细胞2(helperTlymphocyte2，Th2)免疫失衡是哮喘发病的机制之一，纠正Thl/Th2免疫失衡是治疗支气管哮喘的有效途径。闫丽丽等[29]研究表明，香青兰总黄酮可剂量依赖性的降低哮喘大鼠支气管肺泡灌流液中IL-4和Eotaxin-1含量，升高IFN-γ含量，减小IL-4/IFN-γ比值(P<0.05或P< 0.01)，其对支气管哮喘Thl/Th2免疫失衡有一定调节作用。平常被认为具有抗哮喘作用的药食两用蔬菜、水果(含黄酮类成分)等的抗哮喘活性可能不直接抑制炎症或重塑等，而是通过恢复免疫失衡，增强免疫力间接达到抗哮喘目的。

5 增强抗氧化能力和清除自由基的能力

哮喘是-种伴随氧化应激的进行性气道炎症性疾病。内源性或外源性活性氧自由(reactive oxygen species，ROS)通过对炎症调控信号通路的干扰和放大，进而对哮喘患者气道炎症的形成和发展产生重要影响。当体内氧化与抗氧化平衡失衡后，慢性炎症便开始形成。通过增强体内抗氧化机制的水平来干扰或抑制哮喘患者的炎症反应，不失为一种很有价值的治疗方法[30-31]。翁晓静[32]研究表明，银杏叶总黄酮降低血清SOD、MDA和NO含量，升高GSH-Px含量，能增强哮喘小鼠的抗氧化和清除脂质过氧化氢能力，减少羟自由基的产生。另外大量研究表明，黄酮类化合物具有显著的抗氧化活性。

6 展望

中药黄酮类化合物是能够防治哮喘的物质基础之一，可通过多种途径抑制或改善气道炎症和气道重塑，纠正免疫失衡，降低气道高反应性，增强抗氧化能力和清除自由基的能力，具有多靶点、多环节、多效应的特点，同时其毒副作用低。但目前对中药黄酮类化合物抗哮喘作用的研究尚处于探索阶段，且以体外实验研究居多，尚缺乏体内研究的有力证据。随着国内外对中药黄酮类化合物研究的深入，将会筛选出更为安全有效的抗哮喘药物，给广大哮喘患者带来福音。

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(责任编辑：宋勇刚)

Research Summary on Mechanisms of the Flavonids of Chinese Herbal Medicine Prevention and Treatment of Asthma

Ayxam·Tax,Mahsum·Ekim,Abduriyim·Yusup*

(Inistitute of Traditional Uygur Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011,China)

Flavonoids are polyphenolic compounds exist in many kinds of plants, has many potential medicinal value, the anti asthmatic effect is one of the hot research point. The anti asthmatic effect mechanism of flavonoids from Chinese medicine was the comprehensive results of multiple physiological activities, including the way to suppress or improve airway inflammation, airway hyperresponsiveness, airway remodeling, improve the anti immune imbalance, enhance the antioxidant capacity and free radical scavenging abilities to achieve. In recent published at home and abroad on the basis of the related literature, research reports on TCM flavonoids asthma prevention mechanisms were analyzed and summarized, and puts forward the research thinking model for the anti asthmatic drug candidates from Chinese medicine in flavonoids.

Flavonids of Chinese Herbal Medicine；Cervical Neoplasms；Mechanism

2014-05-18

新疆少数民族科技人才特殊培养计划项目(201323122)

阿依先木· 他西(1987-)，女，新疆医科大学硕士研究生，研究方向为维医药作用机理及新药研发。

阿不都热依木·玉苏甫(1971-)，男，博士，新疆医科大学教授，研究方向为维医药作用机理及新药研发。E-mail：A-yusup@126.com。

R285

A

1673-2197(2014)17-0043-03