复发性胃肠间质瘤的临床治疗

章斐然 谢澳斯 陈君填 李 威

汕头大学医学院第一附属医院胃肠外科，广东省汕头市 515041

胃肠间质瘤 （Gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为分为良性、潜在恶性、恶性三类，免疫组化检测通常表达CD117，大部分病例具有c－kit或PDGFRA基因活化突变［1］，是最常见的消化道间叶组织源性肿瘤，起源于胃壁固有肌层或黏膜肌层。外科手术是GIST的常规治疗手段，但术后肿瘤复发率高，特别是对于中高危的GIST术后超半数的患者出现复发。尽管近年来，靶向治疗广泛运用于GIST的临床治疗，降低了术后患者的肿瘤复发率，但是术后肿瘤复发或转移的患者仍占有一定比例。如何进一步治疗术后肿瘤复发或转移是目前临床谈论的热点及难点问题。GIST发病率约为1／10万～2／10万，约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%，占全部软组织肉瘤的5%，其发病的性别差异无显著性，男女发病率大体相等，可见于任何年龄，但主要发生在中老年人，通常以50～70岁为高峰年龄组，GIST最常见的转移部位是肝脏及腹膜。2002年FDA批准酪氨酸激酶的抑制剂甲磺酸伊马替尼作为治疗GIST的靶向药物，为治疗GIST提供了新的治疗手段，特别是术后肿瘤复发或转移的患者，对于提高GIST的生存率起到重要的作用。因此，术后肿瘤复发或转移的治疗不单纯是手术治疗，而是靶向治疗及手术治疗的互相结合。本研究为我院近5年来收治的30例复发转移性GIST患者的临床资料，复发转移性GIST的治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2008年1月－2012年12月间共收治复发性胃肠间质瘤患者30例，首次治疗均为手术治疗，其中男16例，女14例，年龄39～62岁，中位年龄49.3岁。肿瘤原发部位：胃22例（73.3%），小肠6例（20.0%），结肠1例（3.3%），肠系膜1例（3.3%）。首次手术方法 ：完全切除术24例，姑息切除术6例。30例患者均由CT或MRI检查证实为术后复发或转移。二次手术时有13例为原病灶复发，11例为肝脏转移，4例腹膜转移，2例其他部位转移。

1.2 方法 本组30例患者由影像学证实为术后复发或转移后，立即给予伊马替尼口服，400mg／d。中位持续时间为14（2～50）个月。用药后1个月复查CT或MRI，连续3个月复查CT或MRI 1次。口服伊马替尼疾病状态分为2种临床类型：（1）完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partialresponse，PR）或疾病稳定（Stable disease，SD）：患者对伊马替尼疗效显著，可以完全手术切除所有瘤灶，这组患者定义为有效（Responsive disease，RD），为RD组；（2）耐药：患者对伊马替尼治疗起初有效，3个月后出现疾病进展，为继发耐药。患者对伊马替尼治疗无效或者最初有效，但在6个月内出现疾病进展，为原发耐药。把原发耐药和继发耐药患者定义为疾病进展（Progression disease，PD），为PD组。手术治疗时间为开始伊马替尼治疗12个月时，或在患者肿瘤体积不再缩小或强化程度不再下降，并保持2个月左右。

1.3 统计分析 采用统计软件SPSS18.0，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

口服伊马替尼治疗1个月后复查腹部CT，根据影像学结果，其中：4例得到完全缓解（CR），9例为部分缓解（PR），5例为病情稳定（SD），12例出现病情进展（PD）。30例患者中RD组18例，PD组12例。

RD组中13例（13／18）患者手术时完全切除肿瘤，5例患者因发生肝脏多发转移而无法完全切除肿瘤。而PD组的12例患者中只有1例获得肿瘤完全切除，11例不完全切除肿瘤。完全切除肿瘤率46.7%。除1例患者死亡外所有患者均存活。中位随访时间为52个月（8～82个月）。PD组所有患者在术后10个月内均出现了疾病进展。RD组PFS为24.9个月，PD组为2.7个月，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨论

胃肠间质瘤是消化道原始间叶组织非定向分化肿瘤，发生在消化道肌层，向腔内和黏膜面双向生长。手术治疗是主要方法，传统化疗和放疗临床效果差。但单纯手术治疗术后复发及转移率高，胃肠间质瘤（GIST）术后复发或转移是导致患者死亡的主要原因。GIST手术后肿瘤复发的时间一般为20～25个月。影响术后复发及远期疗效的主要临床因素有肿瘤大小、核分裂像数、肿瘤部位、肿瘤是否破裂、是否侵犯周围组织、是否完整切除肿瘤等，其中起主导作用的因素是肿瘤大小和核分裂像。Fletcher等以肿瘤最大直径和细胞核分裂像数（50HPF下的计数）对GIST进行危险程度的分类，具体有四个分级：极低危（＜2cm和＜5／50HPF）、低危（2～5cm和＜5／50HPF）、中危（＜5cm和6～10／50HPF或5～10cm 和＜5／50HPF）、高危（＞5cm和＞5／50HPF或＞10cm和＞10／50HPF）。肿瘤危险程度越高，复发率越高。

但是对于复发转移病例是再采用外科手术，还是予以伊马替尼口服后再手术，目前仍有争论。单纯再次手术对于复发或转移的GIST治疗效果差，二次切除术后复发率高，所以目前对于术后复发或转移GIST的治疗不单纯手术治疗，而是提倡先采用分子靶向性药物治疗后，再决定是否行手术治疗。甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可选择性作用于消化道间质细胞中酪氨酸激酶，阻断细胞信号传导介导途径，发挥抑制肿瘤生长的作用。大量临床研究表明，甲磺酸伊马替尼能有效治疗复发转移的病例，甲磺酸伊马替尼已被NCCN指南列为胃肠间质瘤辅助靶向治疗药物。

目前伊马替尼是复发转移GIST的一线治疗药物，一般推荐初始口服剂量为400mg／d。但是对于c－kit外显子9突变患者，国外学者推荐伊马替尼初始治疗剂量应为800mg／d，而对于c－kit外显子9突变的中国GIST患者，推荐伊马替尼初始治疗剂量为600mg／d，因为国人的GIST患者多数无法耐受伊马替尼800mg／d治疗［2］。对于复发转移的GIST患者，伊马替尼治疗时间为持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。专家推荐对于复发转移的GIST患者进行靶向治疗之前，必须进行基因检测。检测基因突变的位点应包括c－kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和l8号外显子，其中优先检测c－kit基因第11和9号两个外显子，因为由于65%～85%的GIST的基因突变发生在这两个外显子［3］。

在服用伊马替尼3d后，多数患者自觉症状有所改善，多数患者在用药2～3个月后症状得到明显改善，这是对药物治疗反应敏感的表现。本研究中多数患者在服药3d后腹痛均有所改善，2周内腹痛基本消失，精神、体力明显好转，这与现有报道结果基本一致。伊马替尼治疗GIST不良反应发生率低，对于多数患者能耐受，安全性好。

现在国内外诸多学者多主张，对复发转移者先应用伊马替尼治疗3～12个月后，再考虑是否采用外科手术切除。Raut等曾报道69例复发转移病例用靶向药物治疗后的手术状况，1年PFS状态者占80%。Gronchi等也报道，对伊马替尼有效者，外科手术2年无病生存率（DSF）可达60%。已有报道术前服用伊马替尼400mg／d，8～12周后手术，2年PFS达77.3%，2年生存率达到90.9%。近年来，在伊马替尼使患者临床获益的同时，也有关于用药后不同时间诱导细胞凋亡及减少肿瘤血流变化的研究，为进一步采用靶向药物联合外科手术提供了理论依据。中国专家建议，应用伊马替尼后再手术，需要停药1周。而国外专家对此并未重视。可能是因手术血源、监护等条件优于国内。本组30例患者中，RD组PFS为24.9个月，PD组为2.7个月，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），显示对于复发转移性GIST患者，伊马替尼治疗有效者再手术切除是可行的。

但是不是所有复发转移性的GIST患者口服伊马替尼治疗都能达到肿瘤完全缓解或部分缓解，该研究组中有12例患者口服伊马替尼治疗后出现肿瘤进展，并且再次行手术治疗，其中只有1例患者能手术完全切除。所以，对于伊马替尼治疗期间部分病灶出现进展的GIST患者分为两类：局限性进展的GIST，在评估手术可以完整切除局限进展肿瘤的情况下，仍建议实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；广泛进展的GIST，不建议采取手术，可以增加伊马替尼治疗，或改用舒尼替尼治疗［4］。

对于伊马替尼与舒尼替尼治疗后均进展的GIST患者，可以考虑参加新药临床研究，服用瑞戈非尼。目前瑞戈非尼用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，作为三线治疗药物已经获得美国FDA的批准，经多中心研究证实可以改善无进展生存期［5］。

虽然，对伊马替尼原发性耐药的患者只占到15%，但是随着靶向治疗药物长期的使用，病灶可能出现第二次基因突变而产生对伊马替尼的继发性耐药而导致肿瘤的再次进展。因此，靶向治疗后选择适宜的时机进行手术对于获得更好的无疾病进展生存及总存活率相当重要，必须定期复查，严密监测治疗效果。目前是通过影像学检查了解肿瘤的大小，从而判断靶向治疗的效果。由于通过影像学检查了解伊马替尼治疗效果一般需要2～6个月的时间，目前认为从开始靶向治疗到手术的最佳时间为在开始伊马替尼治疗后的6～12个月。另外由于开始口服伊马替尼治疗到肿瘤出现进展的中位时间是2年，故一般都必须在服药2年内行手术治疗 。近10年，对于原发GIST的治疗已达成许多专家共识，但目前对复发转移患者的治疗仍难以规范统一［6，7］，只有攻克复发转移的病例，才能使 GIST 的治疗更上一个层次。

［1］Fletcher CDM，Bridge JA，Hogendoorn PCW，et al.WHO classfication of tumours of soft tissue and bone〔M〕.4th edition，Lyon，2013：164－167.

［2］Li J，Gong JF，Shen L.Eficacy of imatinib dose escalation in Chinese gastrointestinal stromal tumor〔J〕.World J Gastroenterol，2012，18（7）：698－703.

［3］党运芝，高静，沈琳，等.胃肠间质瘤临床病理特征与基因分型（附660例分析）〔J〕.中国实用外科杂志，2013，33（1）：61－65.

［4］CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）〔J〕.临床肿瘤学杂志，2013，18（11）：1025－1031.

［5］Demetri GD，Reichardt P，Yoon－Koo Kang，et al.Eficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib（GRID）：an international，muhieentre，randomised，placebo－controlled，phase 3trial〔J〕.Lancet，2013，381（9863）：295－302.

［6］Bennett JJ，Rubino MS.Gastrointestinal stromal tumors ofthe stomach〔J〕.Surg Oncol Clin NAm，2012，21（1）：21－33.

［7］Dudeja V，Armstrong LH，Gupta P，et al.Emergence of imatinib resistance associated with downregulation of c－kit expression in recurrent gastrointestinal stromal tumor（GIST）：Optimaltiming of resection〔J〕.J Gastrointest Surg，2010，14（3）：557－561.