非小细胞肺癌的非手术治疗新进展

韦 伟，谢家政

(皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽芜湖 241001)

非小细胞肺癌的非手术治疗新进展

韦 伟，谢家政△

(皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽芜湖 241001)

非小细胞肺癌;免疫治疗;放射疗法;化学疗法;中医

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其生存及预后极差，已成为我国恶性肿瘤死亡原因的第一位。现代医学角度分析，肺癌可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是指SCLC以外的所有类型的肺癌，约占所有肺癌的75%-80%。非小细胞型肺癌与小细胞癌相比其进展相对较慢，扩散转移相对较晚，恶性程度相对偏低，但约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率普遍偏低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65岁。但近年来其发病有年轻化趋势，严重威胁着人类健康，本文将就非小细胞肺癌治疗的新进展做一综述。

1 分子靶向治疗

20世纪90年代出现的分子靶向药物给肺癌患者的治疗带来了新的希望，分子靶向治疗是指利用肿瘤组织细胞与正常组织细胞之间的分子细胞生物学上的差异，从基因水平针对细胞受体、调控分子等信号传导作为靶点治疗。它可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，继而高度选择性地杀死恶性肿瘤细胞，而很少损伤、甚至不损伤正常细胞。分子靶向治疗也是近几年才进入临床使用的治疗NSCLC的方法，与传统联合化疗相比，尤其对优势人群，已显示出无可比拟的优越性，其预后及生存期明显好于化疗的效果。目前，已有多种靶向药物应用于NSCLC二线治疗、一线治疗、维持治疗，且更多的临床研究还在进行中，包括术后辅助和术前新辅助治疗。分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，毒性反应轻微，具有较好的安全性和耐受性，是今后肿瘤个体化治疗的趋势及主旋律。主要分为以下几类:

1.1 靶向EGF受体(EGFR) EGFR家族是一组跨膜蛋白，可以调节许多生物学关键过程，如细胞增殖、分裂、迁移和分化等，通过作用于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制(TKI)而达到治疗目的。EGFR约在50%-80%的NSCLC患者中高表达，其高拷贝数可存在于60%的肺癌患者，并通过与配体结合，激活许多下游信号传导通路，进而参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、迁移、凋亡及肿瘤血管生成等。EGFR有两个最常见的突变位点:外显子19和外显子21上的点突变[5]。肿瘤EGFR突变发生在东亚洲人比非亚洲人(30%比8%)、女性比男性(59%比26%)、曾吸烟者比从不吸烟者(66%比22%)、腺癌中比其它非小细胞肺癌组织学类型(49%和2%)频率要高。约15%的美国原发性肺腺癌患者都有EGFR突变。

1.1.1 吉非替尼与厄洛替尼:EGFR-TKI通过与ATP竞争EGFR细胞内区激酶催化位点，阻断EGFR激酶活性，从而干扰肿瘤细胞的异常增殖，并促进其凋亡。目前，临床上的主要应用药物有吉非替尼及厄洛替尼。其中，吉非替尼可加速细胞凋亡，抑制肿瘤的浸润和转移。已有许多研究指出:在有EGFR突变的NSCLC患者中，相对于传统联合化疗，其对腺癌、不吸烟的亚裔女性患者具有更好的疗效[6]，并在治疗晚期非小细胞肺癌的随机、多中心Ⅱ期临床研究中取得了快速持久的疗效。然而也有文献指出:在有EGFR突变的晚期NSCLC患者中，一线TKI治疗与传统化疗相比，仅有无进展生存期(PFS)优势，但其中位总生存期(OS)是否有优势还有待进一步证实。而厄洛替尼主要适用于复发性非小细胞肺癌及不吸烟的非小细胞肺癌患者，也可作为晚期NSCLC一线治疗。有研究认为:化疗联合厄洛替尼组EGFR突变型肺癌患者，无论是PFS还是OS 均优于单纯化疗组，且化疗与EGFR-TKI交替治疗也可作为EGFR突变状态未知患者的一个治疗选择[7]。因此，目前有关TKI治疗的一些新观点和新共识已经产生:由于吉非替尼和厄洛替尼对于EGFR突变阳性患者在PFS、症状、生活质量及耐受性方面均有显著性的优势，使得厄洛替尼或吉非替尼成为目前EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗，尤其对腺癌、不吸烟的亚裔女性患者疗效更好，且厄洛替尼与化疗同步进行，可明显使EGFR突变型NSCLC患者获益，改善其预后，并显著延长其生存期。

在TKI维持治疗方面，通过随机双盲Ⅲ期SATURN研究显示，与安慰剂维持治疗相比，使用厄洛替尼维持治疗的患者，其PFS显著延长，且所有亚组都有显著获益，而此前提到的亚裔、女性、非吸烟亚组依然是获益最大的[8]。也有研究指出:与单纯的贝伐单抗维持治疗相比，厄洛替尼+贝伐单抗也显著延长了患者PFS，非吸烟等亚组同样获益非常突出[9]。此外，关于EGFR-TKI的二线治疗一直存在是否也需要检测EGFR有无突变的争论，相关研究表明，与化疗相比，晚期NSCLC非鳞癌EGFR野生型患者从EGFR-TKI-厄洛替尼或吉非替尼二线治疗中未能获益，故目前专家的普遍共识为:在晚期NSCLC的二线治疗中，EGFR-TKI的选择也要根据EGFR突变检测的结果而定。而在二线治疗中，化疗对晚期NSCLC非鳞癌EGFR野生型的患者效果可能会更好。

1.1.2 阿法替尼:阿法替尼是一种不可逆的、强效的EGFR和HER2双靶点抑制剂，有研究证实:作为第二代TKIs，阿法替尼对第一代TKIs获得性耐药(T790M突变)有效。美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了阿法替尼作为口服给药的新型一线治疗药物，并应用于(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变晚期的转移性NSCLC患者。有研究以培美曲塞联合顺铂为对照组，与阿法替尼治疗EGFR突变型NSCLC相比较，结果证实，以阿法替尼作为一线治疗的患者，其中位PFS为11.1个月，而接受培美曲塞联合顺铂化疗的的患者为6.9个月。此外，伴有两种最常见的EGFR突变类型(Del19或L858R)的NSCLC患者在接受阿法替尼治疗后的PFS为13.6个月，并且，使用阿法替尼治疗的肺癌患者的症状和生活质量也获得了明显改善[10]。也有研究证实:阿法替尼应用于EGFR突变阳性的中国晚期NSCLC患者，与化疗(吉西他滨/顺铂)相比，同样可显著延长PFS。此外，该研究还提示，在治疗结束后一年，接受阿法替尼治疗者仍然处于无进展生存状态的有47%，而在联合化疗的患者中，这一数字仅为2%[11]。鉴于以上结果，有研究将在含有EGFR突变的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中，对阿法替尼与第一代TKIs吉非替尼进行更深一步的头对头比较，从而确定两代药物在一线治疗中谁的疗效更好[12]。

1.2 靶向VEGF 高表达的血管内皮生长因子(VEGF)与NSCLC的预后相关，并且目前被认为是肿瘤血管生成、生长的一个重要的兴奋剂[13]。这一发现推动了以血管生成、生长为靶点的靶向治疗的发展。这类药物主要有贝伐单抗，贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，第一个与含铂两联方案联合，一线治疗晚期NSCLC，并能有效地抑制肿瘤新生血管的生长、生成，进而减少新生血管对肿瘤细胞提供营养，2006年被美国FDA批准可运用于NSCLC的治疗[14]。在对接受贝伐单抗治疗的相关研究中表明，用于一线治疗时，化疗+贝伐单抗与单纯化疗相比，可显著延长非鳞NSCLC患者的PFS与OS，且可改善其生活质量、反应率、耐受性。而用于维持治疗时，加用贝伐单抗可使患者在PFS中有所获益，但在OS中的获益并不明显。

1.3 多靶点治疗药物 这是一类能够选择性地靶向抑制多种受体酪氨酸激酶的新型药物，主要有凡德替尼和舒尼替尼，通过抑制受体酪氨酸激酶，阻断肿瘤生长所需的营养物质供给，“饿死”肿瘤细胞，并同时杀死肿瘤细胞活性，即结合了中止向肿瘤细胞供应血液和营养的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞这两种抗肿瘤作用机制。有研究表明，多西他紫杉醇+多靶点治疗药物治疗经铂类化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者，与单用多西紫杉醇比较，能明显延长肺癌晚期患者的无进展生存期，提示多靶点治疗药物有助于提高晚期非小细胞肺癌患者的化疗效果。

2 化疗

2.1 常规化疗 肺癌早期首先手术治疗，但是约75%的患者就诊时已处于中晚期或已有肿瘤转移而失去手术机会，且术后复发率较高，故化疗仍然是非小细胞肺癌最有效、最常用的治疗方法之一。晚期非小细胞肺癌预后极差，使用化疗可使瘤体缩小，提高手术等其它治疗方法的疗效。

2.1.1 一线化疗:目前，铂类联合第三代细胞毒性药物的化疗方案仍然是临床上一线化疗的标准方案，主要有以下几种:吉西他滨联合顺铂，紫杉醇联合卡铂，紫杉醇联合顺铂;而对晚期NSCLC中的腺癌，培美曲塞是其首先的化疗方案，且副作用较联合化疗明显降低。有研究指出，化疗与最佳支持治疗相比，可明显控制患者的临床症状，改善其预后，延长其中位生存期，提高生活质量。也有研究报道，以铂类为基础联合化疗方案，可以显著提高患者缓解率。但是，联合化疗不良毒性反应较大，且副作用较多，对丧失手术机会且身体条件允许的患者，可以建议应用联合化疗方案，而对高龄、体质较差及有联合化疗禁忌的患者应单药化疗，或者仅予以支持治疗。

2.1.2 二线化疗:部分一线化疗方案无效的患者，可使用二线化疗方案，由美国食品、药品监督管理局推荐的多西紫杉醇和培美曲塞是目前二线化疗的标准用药。(1)多西紫杉醇。是一种半合成的紫杉类衍生物，是周期特异性抗癌药，其作用机制基本与紫杉醇相似，但血药浓度及抗瘤谱均较紫杉醇的效果要好，可以有效地抑制细胞有丝分裂，达到治疗、控制恶性肿瘤的作用。有研究表明[2]，多西紫杉醇对晚期非小细胞肺癌患者的二线化疗，可以明显改善其预后，并延长其生存期，从而确立了其在二线标准化疗中的地位。(2)培美曲塞。是一种多靶点抗叶酸代谢复合物，不仅可作为晚期NSCLC中腺癌的首先化疗方案，也可用于其它类型非小细胞肺癌的二线化疗，还可用于晚期NSCLC患者的维持治疗。根据美国抗癌协会在2009年公布的其用于非小细胞肺癌一线标准治疗后维持治疗的研究结果，证明采取培美曲塞进行维持治疗可显著改善患者的预后，并延长其生存期。也有试验提示[3]，使用培美曲塞化疗可显著改善患者总生存期，且无论是培美曲塞经典的三大临床试验JMEN、JMEI、JMDB，还是2012年美国临床肿瘤学会(ASCO)的Paramount研究(培美曲塞诱导加维持)，均证实培美曲塞是晚期NSCLC，尤其是非鳞癌患者化疗方案的理想选择，从而确立了其在二线标准化疗及维持治疗中的地位，且可以作为晚期NSCLC非鳞癌患者的首选化疗方案，但在使用过程中应注意补充叶酸。

2.2 节拍化疗 节拍化疗是一种小剂量、高频率给药治疗的方法，以达到控制恶性肿瘤的目的，并与分子靶向治疗、放疗等其它方法联合应用，称为节拍疗法。节拍化疗的作用靶点是血管内皮祖细胞与循环血管内皮细胞，通过抑制循环血管内皮细胞的凋亡与增殖而达到治疗目的。许多研究结果都表明，节拍化疗对非小细胞肺癌患者具有肯定的疗效，但其还需要一些大样本、高级别的循证医学证据来证明。

3 放疗及放化疗结合治疗

因三维立体适形放疗可以最大限度地增加患者在有限的空间内的放疗剂量，故近年来三维立体适型放疗和超分割放疗已于临床上广泛开展。在早期非小细胞肺癌治疗中，放疗可以对肿瘤靶区高剂量的照射，而对局部晚期非小细胞肺癌，同步放化疗能明显提高患者的局部控制率，甚至生存率[14]。放疗中的放射线对肿瘤细胞有杀伤作用，可直接作用于其DNA分子，因此，肿瘤细胞在放疗后会发生不同程度的退变、肿胀，进而出现大片坏死、变性。目前，放疗作为非小细胞肺癌的重要治疗手段之一，已取得了巨大进展。但总体而言，放疗对小细胞肺癌效果较好，但对NSCLC相对较差。最新临床研究也并不提倡对NSCLC患者实行单一放疗或化疗，更趋向于联合放、化疗。目前，联合放、化疗的主要方法有同步治疗、序贯治疗和交替治疗等3种模式。而放、化疗联合的策略又可分为同时或序贯放化疗、常规分割及超分割放化疗。有文献报道，与序贯放化疗及单一治疗相比，放疗、化疗同步进行，其疗效更好，但同步放、化疗时，患者不良反应较大、较多，部分患者会因此而延长放疗时间，甚至中断、放弃治疗而影响疗效。考虑到患者的耐受性因素，我国各级医疗机构多选用序贯或交替模式。

4 免疫治疗

随着靶向肿瘤免疫反应的研究不断深入，继已有的MAGEA3、MUC.1、crI-IA4等靶点，越来越多的免疫治疗手段进入肺癌临床研究，为晚期肺癌的治疗提供新的手段。目前，国际上已将免疫治疗与手术、放疗、化疗并列为四大治疗方法，随着细胞因子疗法、单克隆抗体疗法、肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及抗癌多糖、基因疗法、分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善。有研究表明，免疫治疗的药物安全性好，不良反应轻，治疗NSCLC的客观有效率(ORR)达18%，4个月无进展生存(PFS)率为24%。研究还发现，免疫治疗对鳞癌的疗效似乎稍稍优于腺癌。

5 中医治疗

基于长期的临床实践，中医中药在提高患者机体活力、治疗系统性慢性疾病方面具有西医无法替代的优势。近年来，有关中医药治疗中晚期肺癌的研究有了进一步的发展，其作用和意义在于对那些没有手术及放疗机会、化疗无效的晚期肺癌患者，尤其是无法耐受放疗及化疗不良反应的患者，提高其细胞免疫功能，可以起到改善患者临床症状、稳定病灶、提高患者生活质量及延长其生存期的作用[15]。目前，中医中药治疗既可作为一种综合治疗手段，又可作为一种多因素结合的组方治疗，中药中富含多种化学活性成分，具有多途径、多环节和多靶点抗肿瘤机制，从而达到全面兼顾和个体化治疗有效相结合的作用。

6 其它

除以上几种NSCLC的治疗方法，目前进入临床研究的还有基因治疗、物理消融治疗、细胞生物免疫联合治疗。另外，一些新的化疗药物及基因靶点的发现，也为肺癌的治疗提供了更多的选择，如替吉奥胶囊(S-1)联合顺铂的化疗，ROSl基因的ALK抑制剂Crizotinib的治疗等。

7 展望

随着肿瘤分子生物学、肿瘤基因、化疗药物及放射生物学等不断的发展，非小细胞肺癌的综合治疗水平也将逐步提高。而在以分子标志物为基础的个体化治疗为主旋律的时代，NSCLC的治疗策略也发生了重要改变，越来越多的分子靶标和标记物进入我们的视野，然而最好的药物并不一定就是某个个体的最佳治疗方案。我们认为，现在肺癌的个体化领域将着力点转向了全程管理理念、多学科管理理念、循证医学管理理念，不该再坚持最好的药物一定要运用于一线治疗的固有观点，而应该在某一具体患者的某一具体治疗阶段，采取适合该患者、该阶段的最佳治疗，这个治疗手段是多学科的，是考虑到后续二线及三线治疗的，是纳入全程管理的，是关注了患者生存质量和药物毒副反应的。多种治疗手段联合应用，采用多学科综合治疗，仍是值得广大医务工作者继续深入研究的课题。

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R734.2

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1004-6879(2014)06-0520-04

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2014-09-25)