多发性骨髓瘤血栓形成机制的研究现状

杨 艳 杨林花

(山西医科大学第二医院血液内科，太原030001)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，以骨髓中异常浆细胞恶性增生，血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。近年来，血栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占0.5%，一般人群中占0.1%，肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升5倍［1］。研究［2］表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达10% ～15%，且随着治疗中新药物的应用，血栓发生率会进一步升高。除了一些遗传和获得性因素，如凝血因子Ⅴ(factorⅤ，FⅤ)的Leiden基因突变、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白C系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等［3］。尽管MM患者血栓的发生率很高，且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一，但对其总的生存率影响不大，这与实体瘤不同［4］。因此，了解骨髓瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的，尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视，下面就此做一综述。

1 MM患者血栓形成的可能机制

1.1 高黏血症与血栓

M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者产生大量的M蛋白与血液中红细胞黏合成网络，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成，视力下降、突发性意识障碍或其他中枢神经紊乱等。高黏滞血症最多见于巨球蛋白血症，其次为MM，主要由M蛋白质量浓度、分子形式和聚合状态等决定，易产生高黏滞血症临床表现的MM类型依次为IgM＞IgA＞IgG［5］。

1.2 凝血因子异常与血栓

一些获得性的凝血因子异常，如组织因子(tissue factor，TF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ，FⅧ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的改变已经被确定与MM患者血液的高凝状态有关。

TF可同时激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，启动内外源性两种凝血酶联放大反应，在血栓形成过程中起着重要作用。Shimizu等［6］提出MM患者表达较高质量浓度的TF。另外，血细胞、单核细胞及肿瘤细胞等在活化或凋亡时从细胞膜上脱落的质膜片段，即微粒(micropartical，MP)也与MM患者易合并血栓相关。在生理条件下，MP的释放是止血的作用，但若MP释放超过一定量时，则可能形成血栓。根据微粒的细胞来源，微粒可分为血小板微粒(platelet microparticles，PMPs)、粒细胞微粒、红细胞微粒及淋巴细胞微粒等。在各种不同细胞释放的微粒中，能够表达TF的微粒，即组织因子微粒(micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。有报道［7］证实，MM患者的MP-TF在血浆中是高表达的。

凝血因子Ⅷ是参与血液凝固过程的蛋白质组分，在血管内皮损伤引起出血时被激活，介导血小板的黏附作用而发挥凝血功能。vWF是一种重要的血浆成分，可以与血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附;也可与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外，vWF还能结合GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。在内皮细胞受刺激或损伤，以及机体处于应激状态时，血浆vWF及FⅧ质量浓度升高。Auwerda等［8］的一项135例大样本的研究证明在确诊的MM患者中，FⅧ与vWF的质量浓度均显著升高，且与疾病的状态有关。

1.3 蛋白C系统异常与血栓

蛋白C系统是具有抗凝作用的血浆蛋白系统，包括蛋白C(protein C，PC)，蛋白 S(protein S，PS)，血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)，活化的蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor，APCI)。

PC和PS都是依赖维生素K的抗凝蛋白，PC以酶原形式存在于血浆中。PS是PC的辅因子，可放大激活PC作用，在骨髓增生性肿瘤(myeloproliferative，MPN)患者中活化蛋白C(activated protein C，APC)敏感比值(activated protein C sensitivity ratio，APCsr)与PS 呈正相关(r=0.279，P=0.037)［9］。APC 通过灭活FⅤ和FⅧ、抑制FⅩa与血小板结合以及增强纤维蛋白的溶解3条途径发挥抗凝作用。当发生活化的蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APC-R)或PS异常时，其正常的抗凝机制就会受到影响，最终可能导致血栓形成。1997年就有报道［10-11］显示在实体瘤患者中APC-R的发生率很高，且在并发静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的肿瘤患者较没有发生VTE组更容易出现 APC-R［12-13］。近年来，有文献［14］显示 APCR在MM患者血清中的质量浓度也较高。

TM是一种广泛存在于内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，是启动PC抗凝途径中重要的辅助因子，通过与凝血酶结合成TM-凝血酶复合物参与机体抗凝和纤溶，是一项较稳定的反映血管内皮损伤的敏感指标。Petropoulou等［15］的实验研究，在MM患者血浆中TM的质量浓度高于正常人，且沙利度胺组、地塞米松组治疗的患者血浆TM质量浓度更高。由此可以推断，TM质量浓度的增加可能与药物或疾病本身造成的内皮损伤有关。

此外，一种分子结构类似FⅧ、FⅨ、FⅩ的维生素K依赖的蛋白，即蛋白Z(protein Z，PZ)在MM患者血浆中的表达较正常人低［16］。PZ可以通过结合磷脂表面的蛋白酶抑制物达到灭活FⅩa的作用，因此低PZ可能引起MM患者发生血栓。

1.4 治疗相关的血栓形成机制

近年来，临床研究［17-20］证实，新的抗肿瘤药物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明显提高MM患者治疗反应率，联合地塞米松使用，会进一步增强其破坏骨髓瘤细胞的作用。但血栓事件的发生已被视为这些方案最严重的合并症之一。

沙利度胺作为一种免疫调节剂，通过抑制血管的生成来诱导MM细胞凋亡或抑制其生长，在其发挥抗血管新生的同时可使 γ-干扰素(interferon-γ，INF-γ)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)质量浓度升高，而前者可使血管内皮的血栓形成活性增高［4］。一项Meta分析结果［21］表明，沙利度胺、地塞米松及两者联合增加VTE的风险分别为2.6、2.8及8.0倍。

雷那度胺是一种类似沙利度胺的免疫调节剂。它通过调节分泌IL-2、IL-6、INF-γ的细胞信号转导抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1)的表达［22］，以及使骨髓微环境中已经失调的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)与骨保护素(osteoprotegerin，OPA)的比例恢复正常和抑制MM患者细胞中的黏附分子，如整合素 α8(integrin alpha-8，ITGα-8)、细胞黏附分子2(intercellular adhesion molecule 2，ICAM2)的表达发挥作用［23］。这或许是MM患者单独使用雷那度胺时血栓的发生率较低的原因。一项对于难治/复发MM患者的多中心研究［24-25］显示单用雷那度胺的血栓事件发生率为4.5%，而当其联合地塞米松时血栓事件发生率会明显上升，原因可能是由于药物间相互作用，或药物对骨髓瘤细胞的聚集作用以及对静脉血管内皮的作用，使血栓形成增加。

硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂用于MM患者，目前的报道［26］显示，其血栓事件的发生率是较低，硼替佐米VTE的发生率＜5%。一项实验研究［27］表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核细胞在体外培养后不能产生血小板。Nayak等［28］在小鼠的研究中发现，当正常小鼠的颈动脉受到光化学刺激后，硼替佐米可延长其形成血栓的时间，且可以使多种细胞表达转录因子Kruppel样因子(Kruppel-like factor2，KLF-2)增加，从而来延长血栓形成的时间。这些研究解释了应用硼替佐米VTE发生率较低的可能原因。

1.5 其他血栓形成的可能机制

纤溶和抗纤溶系统异常也可能导致血栓的发生。研究［4］显示MM患者血浆中IL-6、C反应蛋白(C reaction protein，CRP)和纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)以及凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)质量浓度明显升高。Balcik 等［29］发现新确诊的MM患者血浆中TAFI质量浓度与血清白蛋白和血红蛋白质量浓度呈负相关，与β2微球蛋白质量浓度和疾病的分期呈正相关。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)也可以影响凝血功能，Dir等［30］发现MM患者中携带血管内皮细胞C 受体(endothelial protein C receptor，EPCR)4678G/C基因的血栓发生率降低。

2 MM患者并发血栓的防治

MM患者容易合并血栓，尤其当沙利度胺或雷利度胺联合地塞米松或蒽环类药物治疗后，血栓形成风险明显增加［31］。因此能够准确评估MM患者血栓形成的危险因素，及时予以抗凝从而预防血栓形成显得尤为重要。目前临床上应用比较广泛的有阿司匹林、低相对分子质量肝素、华法林等。一项659例以沙利度胺为治疗基础的MM患者的研究［32］显示，除老年人外，使用阿司匹林、华法林或低分子肝素，对减少严重的血栓栓塞事件的发生、急性心肌梗死和猝死的发生率没有明显差异;在老年组，华法林的效果较低分子肝素差。目前对抗凝药物选择及剂量尚无统一标准，国际MM工作组建议:对于无或有1个VTE危险因素的MM患者口服阿司匹林预防，对于危险因素≥2的，应使用低相对分子质量肝素或足量华法林(2.0＜国际标准化比值＜3.0)进行预防［33］。

3 小结

综上所述，MM患者处于一种易栓状态，MM的治疗与血栓的形成有明确的相关性，因此在治疗上应针对患者选择合适的方案，对血栓栓塞事件的危险程度进行评估，及时给予抗凝剂预防血栓的形成。对于MM患者形成血栓的机制尚未完全明确，需要进一步的研究探讨。

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