分子靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展

赵 睿综述 常小红审校

肺癌以发病率高、死亡率高、5年生存率低位居全球癌症死亡原因的首位,而非小细胞肺癌占肺癌的80%～90%[1],其中腺癌约占38%[2]，已超过鳞癌成为最常见的病理类型。迄今为止非小细胞肺癌最有效的根治方式是外科手术,然而约3/4患者初诊时已处于癌症晚期,失去了外科手术的机会。因此，含铂两药化疗是标准一线治疗方案，但其仅能使晚期非小细胞肺癌患者死亡率下降26%～32%，5年生存率<1%[3]。

近年来,已发现一些分子的改变与肿瘤的发生机制有关,如细胞增生因子、细胞粘附分子、基因金属蛋白酶等,肿瘤的分子靶向治疗即针对这些特定位置的治疗,包括基因调控、抑制新生血管形成、阻断信号传导、细胞周期调节、疫苗疗法等。分子靶向治疗的最大特点是安全性和耐受性极好，毒副作用轻微。

目前应用于临床的的分子靶向药物主要是表皮生长因子受体抑制剂和抗肿瘤血管新生药物。近几年也发现了许多新的肿瘤分子靶点，棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因就是其中较重要的一个。

1 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂

EGFR是1种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一,由28个外显子组成，其编码基因位于7号染色体短臂7p12-14区。EGFR通路活化后可引起一系列细胞反应,如细胞的增殖、分化,信号的传导,血管的形成及细胞凋亡的抑制等[4]。

EGFR突变只在非小细胞肺癌中被发现,主要发生在肺腺癌、亚裔、女性及不吸烟患者中[5]，最多见的突变点位于外显子19和21,占90%，称为经典型突变,其余10%为外显子18、20的突变。EGFR高表达和肿瘤进展及不良预后密切相关。EGFR抑制剂通过可逆的抑制受体的催化活性、中断生长信号的转导而产生抗肿瘤效应,突变阳性的患者更敏感,有效率可高达80.0%[6-7]，代表药物有吉非替尼、厄洛替尼。

吉非替尼是1个被批准应用于临床的分子靶向药物。易瑞沙泛亚洲研究(Lressa Pan-Asia Study，IPASS)[8]中,入选人群为1 217名不吸烟或已经戒烟的晚期肺腺癌患者,分别一线给予吉非替尼或卡铂联合紫杉醇治疗。入选患者中,EGFR突变率为59.7%。研究发现,EGFR突变的患者,吉非替尼组相对于标准化疗组平均生存时间更长。

在A28-1007Ⅱ期临床试验、BR.21Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼单药治疗一线化疗失败的晚期NSCLC患者，缓解率分别为12.0%和9.0%。并且单独分析亚洲患者发现，东方患者疗效明显优于西方患者，缓解率可达18.9%，中位生存期13.6个月[9]。这些研究证实，厄洛替尼疗效明确，耐受性良好。

EGFR的突变率在白种人和亚洲人群中分别为10.0%和40.0%,并且，IPASS 试验、WJTOG3405、日本东北部人群研究试验、Optimal 试验、EURTAC 试验等Ⅲ期临床试验[10-14]均得出结论,对于EGFR突变阳性患者,EGFR抑制剂治疗组相对于标准化疗治疗组无进展生存期更长,副作用更少,生存质量更高。

因此,对于已经确诊非小细胞肺癌的亚洲患者,应常规进行EGFR基因突变检测,尤其是腺癌、不吸烟或已经戒烟的患者。若基因突变阳性,即应进行EGFR抑制剂治疗。

2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制剂

VEGF是最强大的促血管生长因子，在细胞中伴随着肿瘤进展水平逐渐增高,且在腺癌中的增高水平明显高于鳞癌。VEGF家族由不同蛋白质组成的,包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盘生长因子[15]。

VEGF主要通过与VEGF受体(VEGFR)结合而发挥作用，如促进内皮细胞有丝分裂,控制血管通透性和增加血管内皮的生存等。VEGFR具有酪氨酸激酶活性，是在内皮细胞中被发现的,包括3种类型：VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3。目前应用于临床的VEGF途径药物主要有贝伐单抗和恩度。

贝伐单抗是重组人源化血管内皮生长因子的IgG1型单克隆抗体，2007年被批准用于治疗NSCLC。Heist等[16]和Adjei等[17]的两项Ⅱ期临床研究结果显示，贝伐单抗联合化疗治疗复治晚期NSCLC，中位无进展生存期分别为5.8和4.0个月，中位生存期分别为12.5和8.6个月，并得出结论，对于复治晚期NSCLC，贝伐单抗联合化疗疗效肯定。AVAIL研究[18]及一项大型随机Ⅲ期临床试验[19]结果均显示：贝伐单抗联合化疗较单用化疗可改善无进展生存期、总生存期，而其中贝伐单抗的剂量15或7.5 mg/kg无统计学意义。Socinski等[20]的研究结论：贝伐单抗联合化疗一线或二线治疗晚期脑转移NSCLC患者是安全的，中枢神经系统出血发生率低。因此，贝伐单抗疗效明确，比较安全。

恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，可抗血管生成。一项全国多中心随机对照临床试验结果提示，恩度对化疗后复发的晚期NSCLC显示出一定的抗肿瘤作用，且安全性良好，并建议以7.5 mg/m2作为临床常规剂量。韩宝惠等、唐志等、段浩青等做的研究[21-23]均显示，恩度联合化疗方案较单用化疗可改善晚期NSCLC的近期疗效和生存期，且安全性良好。年来还有1种EGFR、VEGFR、RET信号通路多靶点抑制剂处于研发中-凡德他尼，但其对于晚期NSCLC的临床疗效尚存在争议。陶玲等[24]做的关于凡德他尼治疗NSCLC的mete分析显示，相对于单用化疗或其他1种靶向药物，凡德他尼可提高晚期NSCLC的无进展生存期、病情缓解率、疾病控制率，但总生存期和疾病稳定率无改善。

3 棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)

EML4-ALK融合基因是2007年soda等[25]首次在1例62岁吸烟肺腺癌患者的手术切除标本中检测到的，由EML4编码蛋白N-末端部分融合至ALK细胞内酪氨酸激酶结构域重排而成，而导致酪氨酸激酶异常表达。EML4-ALK融合基因在未经选择的人群中阳性率较低，1.5%～6.7%[26]。Inamura等和Wong等[27-28]均通过检测大量样本得出，EML4-ALK融合基因在年轻、不吸烟及EGFR、K-ras野生型的肺腺癌患者中阳性率更高。代表药物有克唑替尼。

克唑替尼于2011年被批准上市，用于治疗EML4-ALK融合基因表达阳性的晚期NSCLC患者。Camidge等[29]和Shaw等[30]在2011年ASCO会议上公布的Ⅰ期临床研究结果，克唑替尼对EML4-ALK融合基因表达阳性的晚期NSCLC无进展生存期、中位有效时间较化疗明显增高；总生存率明显改善。而Ⅱ期临床试验PROFILE 1005初步结果也显示，EML4-ALK阳性的晚期NSCLC能从克唑替尼的治疗中明显获益。2012年ESM0年会报道的一项Ⅲ期临床试验PmnleA8081007的最新结果显示，对于EML4-ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼组无进展生存期和总有效率均明显高于化疗组。在此次年会上关于克唑替尼安全性和耐受性的专门报道显示，克唑替尼能明显改善肺癌相关症状及生存质量。同时，2012年亚太肺癌大会上报告的A108 1005试验结果[31]显示，克唑替尼对亚裔患者同样能明显改善肺癌相关症状及生存质量。

4 其他分子靶向药物

近年来开发的新型分子靶向药物还包括Src和SFKs抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、m-TOR抑制剂、CDK抑制剂、胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)、蛋白激酶Ⅱ(CK2)、靶向caspase-9 RNA拼接远端机制等，都与非小细胞肺癌密切相关。因此，在未来几年，我们将继续看到分子靶向治疗在非小细胞肺癌中更大的进展。

综上所述，近年来关于分子靶向治疗的研究虽然取得了很大进步，但是还有很多了解地并不透彻或未知的机制。分子靶向药物提高了晚期或复发的非小细胞肺癌患者中某个特定群体的无进展生存期和症状缓解率，和传统化疗相比，有更好的耐受性，更少的副作用。然而，大多数肺癌患者的总生存时间并未见明显提高。如何根据每个患者自身的分子生物学改变(基因突变、DNA复制数量、体内酶代谢水平、肿瘤标志物改变)选择个体化治疗方案，且各个体化治疗具体如何实施更有效，仍待进一步研究。深入了解肺癌发生发展进程中的关键环节，充分综合各相关学科的研究进展，从肺癌发病机制的生理病理基础出发，寻找新的抗肺癌作用靶点以及多靶点药物将具有十分重要的意义。

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