直肠癌新辅助治疗后临床完全缓解患者不同处理措施预后效果的Meta分析

李 俊，崔 健，张海增

直肠癌患者行新辅助治疗后，部分患者达到临床完全缓解(clinical complete response,cCR)，甚至达到病理完全缓解(complete pathological response, pCR)，根据NCCN指南此部分患者应该接受标准的根治性手术，但是，越来越多的临床医师开始研究局部切除或严密随访观察的可行性。Maas等[1]对17个试验的原始数据进行整理分析后发现cCR患者行全直肠系膜切除术(total mesorectal excision, TME)术后，达pCR患者的5年无病生存率(disease free survival rate, DFS)为83.3%，而未达到pCR患者为65.6%，差异具有统计学意义，说明pCR患者肿瘤复发和转移风险显著降低。TME最大程度的消除了原发病灶及区域引流淋巴结中肿瘤残留的可能性，显著降低了局部复发率，但TME手术相应的缺点为手术创伤大、术中及术后并发症多、低位直肠癌患者保留肛门几率减小导致许多患者不得不接受腹壁造瘘，即使保留肛门后也会存在一定程度的排便功能障碍，生活质量下降，同时，TME术并不能完全消除局部复发的风险。近年来有学者开始对部分经过严密选择的病例采用局部切除或严密观察的非手术治疗临床观察，也取得了较好的结果。目前根治性手术是直肠癌新辅助治疗后的标准治疗方案，而非手术治疗临床观察和局部切除是否能够使患者得到相同的预后，尚无大宗病例报道。本文综合各文献报道的资料数据，对根治性手术、局部切除和非手术治疗临床观察三种治疗方式局部复发率、远处转移率、长期生存率进行Meta分析，以期为临床治疗直肠癌新辅助治疗后cCR患者的方式选择提供依据。

1 资料及方法

1.1 资料来源

(1)检索策略：以“rectal cancer”、“rectal adenocarcinoma”、“rectal neoplasms”、“neoadjuvant therapy”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”，“preoperative therapy”、“radiochemotherapy”、“radiotherapy”、“complete clinical response”、“complete pathological response”为英文主题词，计算机检索PubMed，收集所有公开发表的英文文献，同时根据文献的参考文献进行人工筛查。(2)文献纳入标准：①所有关于直肠癌新辅助治疗后达cCR治疗措施的研究文献；②相关文献均为原创性研究；③相关文献均为英文文献，且公开发表，能够在PubMed进行检索并获得全文；④如果数据发表在一篇文献以上，仅最新发表的文献被纳入。(3)文献排除标准：①非英文文献；②不能提取和计算有效数据的文献；③同批标本重复报道文献资料；④研究资料可能存在严重偏倚或错误的文献资料。(4)数据摘录：由两名工作人员(李俊和崔健)独立整理原始文献、摘录相关数据并在所有数据上达到一致。对每一个纳入的文献摘录以下信息：第一作者姓名、杂志和发表年代、样本量、根治性手术病例数、局部切除病例数、非手术治疗临床观察病例数、男女性别比例、平均或中位年龄、放化疗方案、局部复发人数、远处转移人数、3～5年生存期人数、无病生存人数、总生存人数、患者疾病分期、随访时间、复发和转移后治疗措施。

1.2 统计分析方法

本研究采用Meta分析方法进行研究，采用定性研究对纳入文献中病例对照研究中的数据作异质性检验(Q检验)，若异质性检验结果无统计学意义，表明各研究间效应量不存在异质性，选用基于固定效应模型(fixed effect model, FEM)的Mantel-Haenszel方法进行RR合并；如各研究间效应量存在异质性，则选用基于随机效应模型(random effect model, REM) 的DerSimonian-Laird法对RR进行合并。利用漏斗图法分析评价发表偏倚。运用SAS8.0软件进行统计分析，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

本研究最终纳入10篇符合标准的文献，非手术治疗临床观察与局部切除对照文献5篇[1-5]，局部切除与根治性手术对照文献5篇[6-10]，相关文献无对照者共26篇，均剔除 (图1)。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 非手术治疗临床观察组与根治手术组的对比

最终纳入非手术治疗临床观察与根治性手术治疗对照研究文献共5篇，相关资料见表1、2。非手术治疗临床观察和手术治疗对照研究定性分析结果见表3。

表1 非手术治疗临床观察与根治性手术治疗纳入文献的一般资料

表2 非手术治疗临床观察与根治性手术治疗纳入研究的治疗方案

表3 非手术治疗临床观察与根治性手术治疗纳入文献Meta分析统计结果

2.2.1 局部复发率 5项研究均比较了局部复发率，漏斗图法分析发表偏倚P=0.806，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=1.97，P=0.742)采用固定效应模型进行分析。非手术治疗临床观察组与根治性手术组相比，局部复发率RR=5.33，95%CI: 1.64～17.36，P=0.005(见图2)，两者差异具有统计学意义，说明非手术治疗临床观察组复发率显著高于根治性手术组。

图2 非手术治疗临床观察和根治性手术局部复发率比较

2.2.2 远处转移率 5项研究均比较了远处转移率，漏斗图法分析发表偏倚P=1.000，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=3.55，P=0.315)，采用固定效应模型进行分析。非手术治疗临床观察组与根治性手术组相比，远处转移率RR=0.868，95%CI: 0.16～41.11，P=0.754(见图3)，两者差异无统计学意义。

图3 非手术治疗临床观察和根治性手术远处转移率比较

2.2.3 总复发率 5项研究均比较了总复发率(局部复发+远处转移)，漏斗图法分析发表偏倚P=1.000，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=8.03，P=0.09)，采用固定效应模型进行分析。非手术治疗临床观察组与根治性手术组相比，总复发率危险性提高了2.37倍，95%CI: 1.15～4.85，P=0.019(见图4)，两者差异具统计学意义，说明非手术治疗临床观察组总复发率高于根治性手术组。

图4 非手术治疗临床观察和根治性手术总复发率比较

2.3.4 长期生存率比较 5项研究均比较了3～5年总生存率，漏斗图法分析发表偏倚P=0.462，显示无发表偏倚，各项研究间异质性显著(χ2=44.32，P=0.000)，遂采用随机效应模型进行分析。非手术治疗临床观察组与根治性手术组相比，3～5年总生存率RR=0.892，95%CI: 0.66～1.21，P=0.467(见图5)，两者差异无显著统计学意义。

图5 非手术治疗临床观察和根治性手术长期生存率比较

2.3 局部切除与根治性手术

局部切除与根治性手术治疗对照研究文献共5篇，相关资料见表4、5。局部切除和手术治疗对照研究定性分析结果见表6。

表4 局部切除和根治性手术纳入研究的一般资料

表5 局部切除和根治性手术纳入研究的治疗方案

表6 局部切除和根治性手术纳入文献Meta分析统计结果

2.3.1 局部复发率 5项研究均比较了局部复发率，漏斗图法分析发表偏倚P=1.000，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=0.84,P=0.658)，采用固定效应模型进行分析。局切组与根治性手术组相比，局部复发率RR=1.25，95%CI: 0.64～2.44，P=0.512，两者差异无显著统计学意义。

2.3.2 远处转移率 5项研究均比较了远处转移率，漏斗图法分析发表偏倚P=1.000，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=0.32,P=0.853)，采用固定效应模型进行分析。局切组与根治性手术组相比，远处转移率RR=0.55，95%CI: 0.27～1.10，P=0.092(见图6)，虽然根治性手术组远处转移率高于局切组，但是两者差异无统计学意义。

图6 局部切除和根治性手术远处转移率比较

2.3.3 总复发率比较 5项研究均比较了总复发率，漏斗图法分析发表偏倚P=0.296，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=0.61,P=0.737)，采用固定效应模型进行分析。局切组与根治性手术组相比，总复发率RR=0.77，95%CI: 0.49～1.22，P=0.270(见图7)，两者差异无显著统计学意义。

2.2.4 长期生存率比较 5项研究均比较了5年总生存率，漏斗图法分析发表偏倚P=1.000，显示无发表偏倚，各项研究间无异质性(χ2=2.48，P=0.289)，遂采用固定效应模型进行分析。局切组与根治性手术组相比，5年总生存率危险性提高了1.06，95%CI: 1.00～1.13，P=0.043(见图8)，两者具有显著统计学差异，局切组5年OS率优于根治性手术组。

图7 局部切除和根治性手术总复发率比较

图8 局部切除和根治性手术5年生存率比较

3 讨论

3.1 非手术治疗临床观察和根治性手术的比较

本Meta分析结果提示非手术治疗临床观察与根治性手术治疗相比，非手术治疗临床观察和根治性手术局部复发率及总复发率均高于根治性手术，但远处转移率和3～5年总生存率与根治性手术无明显差异。本研究所纳入非手术治疗临床观察病例均为直肠癌行新辅助治疗后达cCR患者，对比根治性手术患者为术后证实为pCR患者，5篇文献研究节点均为3～5年总生存率，分析结果认为虽然非手术治疗临床观察局部复发率和总复发率高于根治性手术，但非手术治疗临床观察最常见复发部位为直肠腔内复发，复发后通过补救性手术治疗，大部分患者仍可达到根治，从而长期生存率并未下降，进而认为，经严格筛选的cCR患者(体格检查和直肠指检、直肠腔内超声、血清CEA、直肠镜检查并活检、胸部X线片和盆腔CT扫描)，可以通过非手术治疗临床观察达到与根治性手术相同的预后。研究显示非手术治疗临床观察和根治性手术治疗在远处转移方面无显著差异，该结论可以认为远处转移的发生与两种处理方式无相关性。Wang等[11]的研究中纳入了cCR患者80例，均进行非手术治疗临床观察，中位无病生存时间为18个月，其中高达62例(77.5%)局部复发，5年生存率为72%，该研究结果认为非手术治疗临床观察预后差，不支持非手术治疗临床观察。Nakagawa等[12]对行CRT后达到cCR的10例直肠癌患者进行非手术治疗临床观察方案，结果8例患者在9个月内复发，复发风险高。因此非手术治疗临床观察的效果需要更多的多中心、大宗、随机对照研究试验数据验证。

3.2 局部切除和根治性手术的比较

本Meta分析结果提示局部切除与根治性手术治疗相比，局部复发率、远处转移率及总复发率差异均无统计学意义，而5年生存率率高于根治性手术组，差异具有统计学意义。需要指出的是，本研究纳入的5篇文献中，进行局部切除的患者部分来源于拒绝行根治性手术、有相关手术禁忌或外科医师倾向选择局部切除，而并非全部达cCR患者；根治性手术组患者来源于新辅助治疗后患者，也并非全部达pCR患者。但本研究结果仍提示即使患者行局部切除，也能达到与根治性手术相似的预后。分析其可能原因为：(1)局部切除患者病期相对较早，本研究纳入文献中进行局切的患者Ⅰ期6例(占9.5%)，Ⅱ期45例(占71.43%)，而根治性手术的患者Ⅰ期为12例(占2.6%)，Ⅱ期197例(占48.6%)。从组成比例上看，局切组病期较根治性手术早，其预后较好，但是遗憾的是本文纳入文献中部分文献未对病变分期进行详细描述，同时也未对预后做分层研究，故未能进行病期分期差异及不同分期预后的统计学检验。(2)局部切除病例数少，可能导致结果出现偏倚。(3)有相关手术禁忌的患者年龄偏大，相关文献报道年龄是直肠癌预后相关因素，年龄越大，肿瘤惰性程度也就越高，所以预后相对较好。(4)根治性手术患者来源中包含了非pCR患者(620/942, 65.82%)，非pCR患者预后较pCR患者差，且局切组中也包含了部分非cCR患者。上述因素均可能影响分析结果。目前局部切除仍未得到广泛的推广和应用，其最主要的问题在于即使达到病理完全缓解(ypT0)的患者，仍然有淋巴结转移的可能。Bujko等[13]回顾性分析结论提示ypT0患者淋巴结阳性率仍可有1%，且随着肿瘤治疗前T分期增高而增高(T1：0～12%，T2：12%～28%，T3、4：36%～79%)，Kundel等[7]报道5%的pT0患者淋巴结存在转移癌细胞。这部分患者虽原发病灶肿瘤完全消退，但是仍有淋巴结肿瘤残留的可能，如果不行根治性手术，患者将在一定时期内出现局部复发和远处转移。

通过定性分析非手术治疗临床观察与根治性手术、局部切除与根治性手术的相关预后指标，结果提示直肠癌新辅助治疗后达临床完全缓解患者行非手术观察的局部复发率、总复发率高于根治性手术，但远处转移、长期生存与根治性手术相比无显著差异。局部切除术的局部复发率、远处转移率与根治性手术相比无显著差异，行局部切除者术长期生存甚至优于根治性手术。故可以认为，经过谨慎选择的cCR病例可以进行非手术临床观察和局部切除。但研究结论仍需大样本多中心研究、尤其是随机对照试验(RCT)数据进一步验证。

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