结直肠高级别上皮内瘤变的诊治进展

高玉海，武 健

2000年WHO肿瘤新分类中，提出上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia,IN)的概念[1]，上皮内瘤变定义为上皮浸润前的肿瘤性改变，以结构和细胞学异常是否占据上皮的上半部为界，可进一步分为低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高级别上皮内瘤变(high grade intraepithelial neoplasia,HGIN)。结直肠癌被定义为“一种结肠或直肠的恶性上皮肿瘤”，在这一部位，只有肿瘤通过黏膜基层穿透到黏膜下层时才能视为恶性。原来的轻度和中度不典型增生归属为LGIN，而重度不典型增生、原位及黏膜癌均归属为HGIN。

1 结直肠HGIN命名的弊端

引用IN是为了避免过度治疗而对人体造成不必要的损伤。由于结直肠淋巴管主要分布于近黏膜肌层和黏膜下层，黏膜层几乎不存在淋巴管。因而，具有腺癌形态特征的病变限于上皮或只侵犯固有膜而没有通过黏膜肌层浸润到黏膜下层者，实际上并无转移的危险。按WHO的定义，只有当癌组织侵入黏膜下层有转移的危险时方可诊断为癌。即使肿瘤穿透腺体肌层膜侵入固有层，也只能称黏膜内瘤变，而不能称为黏膜内癌。但是，很多研究表明大部分术前诊断为结直肠HGIN的患者已存在癌变。Wei等[2]报道，内镜活检证实的结直肠HGIN患者中80.3%已是浸润性癌；高仁里等[3]报道，结直肠HGIN术前与术后诊断符合一致率只有25.5%；高友福等[4]报道，术前诊断为结直肠HGIN的患者约96.1%已为浸润性癌，甚至已有局部淋巴结及远处转移。这种差异的原因可能与标本的取材不同有关。内镜活检所提供的标本常不是完整的组织，病理医生所能见到的只有肿瘤的黏膜层，无法判断黏膜下层以下的浸润情况，就其所见而言，描述为HGIN并无不当，但临床医师手术切除标本相对完整，病理结果往往与内镜活检不一样。因此，“中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见”[5-6]提议：当前仍使用黏膜内癌、原位癌等原命名方式，但也应采取逐步过渡的办法，适应WHO关于“癌”的新定义。笔者认为，内镜活检的报告同时采用两种描述更好，如“HGIN(原位癌或高度异型增生)”。

2 提高结直肠HGIN的诊断

由于肠镜活检病理不能明确观察到肿瘤的浸润深度，难以做出癌的诊断，而只能诊断为IN，由此可见肠镜活检诊断为IN的患者其实包括了IN和部分癌。因此，内镜医生应注意对病变形态的描述，如是溃疡型病变或隆起型肿物，隆起型肿物有无蒂及蒂的粗细，病变的大小，并大胆的将自己的诊断意见提供给病理医生。同时标本的选取尽量做到：(1)取材深达肌层，不要局限于病变表浅部分；(2)增加取材数量和取材面积；(3)从不规则结节性隆起病灶中央或溃疡凹陷型病灶的溃疡边缘内侧下钳取，多点钳取；(4)借助染色内镜、窄谱成像和固有荧光检查等指导取材的部位及范围，提高阳性率[7]；(5)利用共聚焦显微内镜在细胞层面对黏膜表面及表面下组织进行观测，提高诊断的准确性[8-9]。

病理医生应注意切片的深浅、组织的包埋以及切片的完整性等，诊断时应密切结合肠镜下表现和CT检查结果等临床资料。当切片中发现病变已有结构上和细胞学的异常时，应寻找异型腺体的出芽状、间质纤维化、族状结构等浸润的间接依据，同时，结直肠癌标本中p53、ki67呈高表达，可利用免疫组织化学染色为诊断提供线索。

WHO消化道肿瘤分类准则将那些组织学上拥有癌的特点，但是缺乏黏膜下层浸润(invasion of submucosa，ISM)依据的结直肠病变均归属为HGIN，ISM是区分HGIN与浸润性癌的重要标志。而肿瘤向深层浸润导致黏膜肌层的破坏往往导致活检组织中无法发现ISM[10]。因此，对于大体病理学特点及组织学均提示恶性，但肠镜活检标本中未发现ISM的结直肠肿瘤，要求临床医生应结合患者发病年龄、发病时间、症状、体征、辅助检查等给予综合判断，鉴别见表1。

表1 HGIN与浸润癌的区别

3 结直肠HGIN的处理策略

3.1 对明确诊断为HGIN的处理 按良性肿瘤给予处理，根据肿瘤病变的大小、位置、基础疾病等，选择适宜的处理方式。直径小于1 cm带蒂的病变，电镜下切除送病理检查，若经电镜无法切除，可以在开腹或腹腔镜下行病变所在部位的肠段切除。距肛门7 cm以下、直径小于 3 cm、有蒂、活动度良好的病变，可施行经肛门局部切除术，术后标本要标记清楚部位，尤其是基底部，可用美兰或墨汁给肿瘤基底部染色后再送病理检查。

3.2 对内镜诊断难以确定病变性质而又高度猜疑为浸润癌的处理 HGIN可能存在癌变的高危要素有：(1)肠镜和临床特征高度疑癌；(2)CA19-9或CEA明显增高；(3)肿瘤直径较大，特别是大于3 cm的病变；(4)出现不全梗阻或腹块者；(5)HGIN出现在绒毛状腺瘤等。因此，对于病理诊断为HGIN伴上述危险因素者，提倡积极处理[11]。但若可疑病灶位于保留肛门没有把握的低位直肠，小病灶者可将病灶完整切除后送病理，对于难以局部切除的较大病灶，在做好根治术准备的前提下，对可疑部位深切至看不到异常组织后送术中快速冰冻病理检查，以病理结果来指导进一步处理。

3.3 对明确诊断为浸润癌的处理 外科手术还是最佳处理方法。随着医学模式及治疗手段的转变与进步，在对肿瘤进行完全切除的前提下对改良患者的生活水准提出了更高的要求，当前在低位直肠癌保肛手术是首选.。国内外报道完全切除肿瘤及其四周1 cm的全层肠壁而不行区域淋巴结清除的经肛门局部切除术与传统的根治术的远期疗效相似[12]。目前普遍认为具备肿瘤距肛缘8 cm以内，肿瘤直径<2.5 cm，占肠壁周径<30%，肿瘤为T1或T2期，组织学类型为高中分化腺癌，无血管淋巴管或神经浸润，处理前无淋巴结肿大的影像学根据等特征者可行经肛门局部切除术[13]。对于扁而大的直肠癌早期病变及黏膜癌，单纯经肛门手术不能达到病变组织的完全及完整切除，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，不仅疗效好而且安全性较高[14-15]。经肛门内镜的显微手术系统(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是一种集内镜、腹腔镜和微创手术于一身的新手术，TEM拥有手术视野暴露好、宽广的工作空间，因此为肿瘤的完全切除、取得良好的效果创造了良好的条件，故非常适合于早期直肠癌的局部切除。对那些经传统手术无法切除的中上段早期直肠癌，又担心经腹部手术造成的创伤太大，TEM尤其能显示其独有的优势。近年来随着超声刀、腹腔镜下全直肠系膜切除术(laparoscopic total mesorectal excision，LTME)技术及各类切割吻合器的联合使用的成熟开展，保肛手术取得了较好的进展。在实施保肛手术过程中，一旦遇到特殊病例，术后切端病理结果阳性，即可能会引起医疗纠纷，又会给患者造成二次手术的痛苦，因此，应用术中快速冰冻病理对切端进行检查，如发现有癌细胞生存，必须改施传统的经腹会阴联合切除术。

4 结直肠高级别上皮内瘤变的分子生物学研究

近年来对 HGIN有关基因的研究有了新的进展，在对YB-1和P53蛋白及p110α和p110β分别在结直肠正常组织、LGIN组织、HGIN组织及癌组织中的表达进行了对比研究[16-17]发现，它们在HGIN组织和癌组织中的表达均高于正常组织和LGIN组织，差异有统计学意义(P<0.05)；YB-1和P53蛋白在结直肠肿瘤的成长及转移中有重要功用，对其联合检测可能会指导判断结直肠癌恶性程度及转移情况；p110α和p110β在腺瘤向腺癌变动的各阶段中扮演重要的角色，可作为早期预测及早期诊断腺瘤癌变的分子标志物，同时也为结直肠癌分子靶向治疗提供了新思路。Kuwata等[18]发现DiAcSpm在结肠癌及癌前期病变如HGIN组织中有不同水平的增加，其增加被考虑为组织获得恶性特征的征兆。

5 小结

WHO提出HGIN的初衷是避免临床上的过度治疗，并非是不治疗。对于结直肠HGIN的处理，一定要结合肿瘤的部位、大小、分化程度等多方面的因素，仔细权衡利弊，慎重处理。恰当的处理要建立在恰当的诊断基础上，未来如何提高结直肠HGIN的诊断可靠性，值得关注，能否借助肿瘤恶变过程中这些特异分子标志物来协助诊断目前尚无定论，值得进一步研究。临床医生正确理解和合理制定该类患者的处理策略仍值得探讨。

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