氨茶碱缓释胶囊制备及体外释放度考察

刘亚倩

(陕西国际商贸学院，陕西 咸阳 712046)



氨茶碱缓释胶囊制备及体外释放度考察

刘亚倩

(陕西国际商贸学院，陕西 咸阳 712046)

目的：制备氨茶碱缓释胶囊，考察其体外释放度。方法：采用高速搅拌制粒法，以微晶纤维素为赋形剂，3%羟丙基甲基纤维素为黏合剂，将氨茶碱制备成颗粒，再用Eudragit RS100 包衣，装胶囊。采用紫外分光光度法测定氨茶碱的溶出量,作为氨茶碱缓释胶囊的释放度测定指标，评价其缓释效果。结果：释放度试验表明，氨茶碱在0.2～1mg/mL浓度范围内与吸收度线性关系良好(r=0.999 7)。该品在0.5～2h的释放度在标示量30%以下，4～6h的释放度为标示量的50%左右，7～10h的释放度在标示量75%以上，缓释效果良好。结论：该制备工艺可行，操作条件可控，质量重复性良好，所制备的氨茶碱缓释胶囊在体外具有明显的缓释特性。

氨茶碱；膜控型缓释胶囊；高速搅拌制粒；释放度

氨茶碱具有舒张气道平滑肌的作用， 临床上用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿的治疗。由于氨茶碱的有效血药浓度和中毒血药浓度较接近[1]，频繁给药容易出现血药浓度的峰谷现象，易引发中毒等不良反应，且长时间多次给药非常不便。因此，笔者将其制成缓释胶囊，并对其体外释药特性进行考察。

1 仪器与试药

1.1 仪器

KJZ-10型高速搅拌制粒机(温州大华仪器仪表有限公司)；RC-6D型溶出度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)；UV-752紫外分光光度计(上海光谱仪器有限公司)；BY-400型薄膜包衣机(吉首市中诚制药机械厂)；DZF-6090型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；KH5200DE型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。

1.2 药品与试剂

氨茶碱(上海申兴制药厂)；羟丙基甲基纤维素(HPMC,湖州 展望天明药业有限公司)；微晶纤维素(MCC-PH101，湖州市菱湖新望化学有限公司)；聚丙烯酸树脂Eudragit RS100(德国罗姆公司)；十二烷基硫酸钠，无水乙醇(AR级,天津市河东区红岩试剂厂)；药用滑石粉(800目，桂林万和矿粉有限公司)；1号骨胶材料硬胶囊壳(宁波鄞州江南胶囊有限公司)。

2 实验方法

2.1 氨茶碱缓释胶囊制备

2.1.1 处方组成 氨茶碱100g，3%羟丙基甲基纤维素适量，微晶纤维素30g，滑石粉10g，聚丙烯酸树脂EudragitRS100(包衣液)适量，十二烷基硫酸钠(0.2g/L)。

2.1.2 颗粒制备 将处方量的氨茶碱粉碎过120目并置于高速搅拌制粒机制粒室内，按处方比例量取微晶纤维素MCC-PH101加入制粒室内，开机搅拌混合，再将配置好的3%羟丙基甲基纤维素溶液作为黏合剂，快速从顶部喷入，微晶纤维素和氨茶碱搅拌混合均匀，混合、制粒一步完成。制备好的湿颗粒置于真空干燥箱40℃下干燥2h，过24目筛备用。

2.1.3 包衣 (1)包衣材料选择：聚丙烯酸树脂Eudragit RS含5%甲基丙烯酸酯，季铵盐基团含量较低，氨基成盐可使聚合物pH 非依赖性渗透能力增强，其不溶于水，渗透性和膨胀性较小，形成的包衣可有效阻滞药物释放，药物主要通过包衣膜中季铵盐基团形成的亲水孔道扩散释放[2]。Eudragit RS100渗透型树脂含有较大比例丙烯酸酯成分，分子链柔性较强，故玻璃化温度较低，为65℃左右，热稳定性140℃，水汽通透率250g/m2·d，干聚合物含量97%，具有低渗透性[3]。因其不溶于水，用乙醇作稀释剂，控制在40℃左右进行包衣，可保证适当的恒速释药和零级释药分数，故选聚丙烯酸树脂Eudragit RS100作为包衣材料。

(2)包衣制法：取干颗粒置于薄膜包衣机内，启动主机匀速转动锅体，另取聚丙烯酸树脂EudragitRS100 100g, 加入适量75%乙醇和十二烷基硫酸钠(表面活性剂，起增溶作用,使用量为0.1～0.2g/L，即能起到润湿作用，浓度再增加表面张力也不会变化)，使用磁力搅拌器混合1h；另取滑石粉20g(滑石粉为疏水性物质,在包衣膜材料中起抗黏作用，降低药物溶出)加入适量75%乙醇中，超声处理10min，然后在搅拌下将此悬浮液加入到EudragitRS100乙醇溶液中混合均匀制成缓释包衣液，再喷入匀速转动的包衣机内。包衣完成后, 将制剂置于真空干燥箱内于40℃下干燥2h，过24目筛备用。

(3)包衣条件: 包衣温度35～40℃，进风温度40℃，主机转速150～180rpm，喷浆流量10～20rpm，鼓风流量10～12L·min-1，喷气流量8～10L·min-1，喷气压力15MPa。

(4)装胶囊：将经过包衣的干颗粒分装入1号骨胶材料硬胶囊中，取样，检查，包装即得。

2.2 体外释放度考察

2.2.1 其他影响因素考察 取氨茶碱、空白辅料和干净的空胶囊壳，用0.1mol/ L盐酸溶液配制成相应溶液,采用紫外分光光度法[3]200～600nm 波长范围内分别进行扫描。结果显示, 在275nm波长处, 辅料和胶囊壳对氨茶碱的测定无干扰。

2.2.2 线性关系考察 精密称取干燥至恒重的氨茶碱对照品0.25g于100mL 容量瓶中，先用少量0.01mol/L NaOH溶液振摇使之溶解，再定容至刻度，配成浓度为2.5mg/mL标准储备液,精密量取标准储备液2、4、6、8、10mL，分别置于25mL容量瓶中，定容至刻度，作为待测液。采用紫外可见分光光度法于波长275nm 处测定吸光度(A)，经线性回归后得到浓度(C)与A的线性方程A=0.349C+0.064 6，r=0.999 7。结果显示, 氨茶碱在0.2～1mg/mL 浓度范围内与吸收度线性关系良好。

2.2.3 氨茶碱缓释胶囊释放度测定 取本品适量，按照中国药典2010年版(二部) 附录浆法测定溶出度。试验条件:以稀盐酸(0.1mol/ L)500mL为溶出介质,转速为75r/min，温度为37℃。分别于1、2、4、6、8、10、12h取样5mL并用0.8μL微孔滤膜滤过，同时向溶出杯中补加5mL同温度的空白溶质。取续滤液1mL，置于25mL容量瓶中, 加0.01mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀, 作为供试品溶液。另取氨茶碱普通胶囊同法操作, 配置对照品溶液。取上述两种溶液，采用紫外分光光度法,于275nm波长处测吸收度，按氨茶碱的吸收系数E%1cm为650计算累计释放百分率。制备的氨茶碱缓释胶囊样品与普通胶囊的释放度测定结果见表1、表2、图1。

表1 不同批次缓释胶囊释放度

表2 普通胶囊释放度

2.2.4 释放度均一性试验 取本品6粒( 批号:1101) ，按照“2.2.3”方法测定释放度，计算出每粒的累积溶出百分率，平均累积溶出曲线见图2, 释放均一性曲线见图3。

图1 缓释胶囊与普通胶囊释放度曲线

图2 氨茶碱缓释胶囊平均溶出度

图3 三批缓释胶囊释放度均一性曲线

注：A-1101，B-1102，C-1103。

本品0.5～2h的释放度在标示量30%以下，4～6h的释放度为标示量的50%左右,7～10h的释放度在标示量75%以上。可见本品具有缓释性能,且释放均一性良好。

3 讨论

本文采用高速搅拌制粒并进行缓释包衣，制备氨茶碱缓释胶囊。氨茶碱为茶碱与乙二胺复盐,可在水中溶解,因此选择渗透系数低的Eudragit RS100作为膜控材料，以羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素作为辅料控制释放速度，达到缓释目的。释放度及溶出度结果显示，缓释胶囊相比于未经缓释处理的普通制剂，释放速度显著降低，且释放均一性良好，重现性较好，可提高本品使用安全性，降低不良反应率，但其具体释药机制、影响因素和体内过程还需要进一步研究。

[1] 黎友伦,罗永艾.氨茶碱的药理作用与临床应用[J].医药导报, 2005,9(2):120-121.

[2] 陈阳,王宝华,伍丹.聚丙烯酸树脂类辅料在制剂中的应用[J].中国药业, 2007,10(14):25-27.

[3] 姚静.药用辅料应用指南[M].北京:中国医药科技出版社,2011:106.

(责任编辑：尹晨茹)

2014-03-17

刘亚倩(1984-)，女，陕西国际商贸学院助理实验师，研究方向为药剂学。

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1673-2197(2014)12-0027-02