不同时机应用替罗非班对急性心肌梗死患者PCI治疗的临床疗效与安全性评价

靳文军，王献忠，刘素梅，朱国瑛，李延民，郝亚逢

(邯郸市第一医院心血管内科，河北邯郸056002)

不同时机应用替罗非班对急性心肌梗死患者PCI治疗的临床疗效与安全性评价

靳文军，王献忠，刘素梅，朱国瑛，李延民，郝亚逢

(邯郸市第一医院心血管内科，河北邯郸056002)

目的评价不同时机应用替罗非班干预急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的临床疗效与安全性。方法纳入2012年1月至2013年6月在我院心内科行PCI术治疗的急性心肌梗死患者96例。随机分为试验1组(术前应用替罗非班)34例、试验2组(术后应用替罗非班)30例和对照组(空白组)32例。观察三组患者术后冠脉造影血流情况、心电图、左心收缩舒张功能及不良反应，并随访半年观察重大心血管事件发生情况。结果术后疗效比较，试验1组冠脉血流优于试验2组及对照组(P＜0.05)；试验1组相关导联ST段回落值大于其他两组(P＜0.01)，差异均有统计学意义。试验1组和2组患者的不良反应及随访重大心血管事件发生率与对照组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论急性心梗的患者PCI术前应用替罗非班能够有效改善冠状动脉血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。术前应用可能是临床上应用替罗非班的合理时机。

急性心肌梗死；替罗非班；应用；时机；临床研究

急性心肌梗死是指在冠状动脉粥样硬化斑块的基础上血栓形成，发生冠状动脉血供中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死，可发生心力衰竭、休克、心律失常等并发症，从而危及生命[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能在较大程度上缓解症状，改善患者生活质量，是目前临床最积极有效的治疗方法。随着药物洗脱支架的出现，PCI术后血管再狭窄率明显下降，使PCI指征进一步拓宽。

然而，心梗患者在PCI术后还是有再发性心梗、顽固性心绞痛等相当多的不良心血管事件的发生。因此围手术期应用抗血小板措施，促进冠状动脉粥样化斑块的稳定、减轻炎症反应就显得极为重要。替罗非班是一种高选择性、高特异性的非肽类小分子血小板膜糖蛋白(Glyeoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，药理研究提示其在抑制炎症反应、稳定斑块及改善内皮细胞功能等方面都有重要的作用。目前临床试验中应用替罗非班的时机主要有两种：PCI术前早期应用和PCI术后即刻应用，但是哪一种能更大限度地发挥替罗非班的作用及降低不良事件的发生率尚无定论，其减少缺血事件的发生的益处与引起出血不良事件风险孰轻孰重亦无明确结论。故本研究从替罗非班的应用时机着手，观察比较术前与术后不同时间节点使用替罗非班，评价其临床疗效、对术后冠脉血流和心肌灌注的影响及不良反应，探讨不同时机应用替罗非班的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2012年1月至2013年6月于我院心内科行PCI术治疗且符合以下纳入和排除标准的96例急性心肌梗死患者，其中男性57例，女性39例，平均年龄(66.32±10.38)岁。按照SPSS11.0随机数字表将纳入患者随机分为试验1组(术前应用替罗非班组)34例、试验2组(术后应用替罗非班组)30例和对照组(空白对照组)32例。三组患者在年龄、病情、病程方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准(1)缺血性胸痛持续时间＞30 min，含服硝酸甘油不能缓解[2]；(2)心电图至少两个相邻导联ST段抬高，胸导联≥0.2 mV或肢导联≥0.1 mV；(3)心肌酶CK-MB高于正常高限的两倍以上(发病时间超出6 h)；(4)同意接受PCI治疗；(5)年龄小于75岁。

1.3 排除标准(1)心源性休克[收缩压(SBP)＜80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，持续30 min以上]；(2)两周内曾使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；(3)6个月内曾行血管再造术、主动脉夹层、动脉瘤、8 h内已用溶栓药；(4)有抗凝禁忌证。

1.4 给药方法三组均于急诊PCI术前即刻顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg(如术前累计口服阿司匹林及氯毗格雷超过300 mg，则不予顿服)，术前即刻给予推注肝素100 U/kg。试验1组于PCI术前静脉推注替罗非班(欣维宁，武汉远大制药)10 μg/kg，之后静脉滴注0.15 μg/kg·min，持续24 h。试验2组于PCI术后即刻静脉推注替罗非班10 μg/kg，之后静脉滴注0.15 μg/kg·min，持续24 h。对照组于PCI术前推注安慰剂生理盐水20 ml。三组均予术后皮下注射低分子肝素5～7 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。

1.5 观察指标与评价方法(1)心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级情况：TIMI血流分级标准如下：0级，无再灌注或闭塞远端无血流；1级，造影剂部分通过闭塞部位，梗塞区冠状动脉充盈不完全；2级，部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢；3级，完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除。(2)心电图ST段回落情况：观察三组患者再通后90 min的心电图ST段回落情况，ST段抬高以T-P段为等电位线，测量J点后20 ms的ST段抬高电压幅度，单位以毫米(mm)表示。ST段抬高幅度的计算以梗死部位对应导联的ST段抬高总和来表示。其中前壁梗死测量Vl～V6导联，高侧壁梗死测量Ⅰ、aVL导联，前间壁梗死测量Vl～V4导联，下壁梗死测量Ⅱ、Ⅲ、aVF导联。(3)左心收缩、舒张功能的测定：三组患者出院前应用PHILIPS SONOS-5500超声心动图仪测定左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，评价收缩功能。测定E峰、A峰值并计算E/A比值，评价舒张功能。(4)不良反应：观察三组术后出血及血小板减少等不良反应。(5)术后三组患者住院时间不良心血管事件(The major adverse cardiac events，MACE)发生率。

1.6 随访术后半年对患者进行随访。随访内容包括患者主要心血管不良事件发生情况。随访方式为门诊随访、电话随访以及上门随访等。

1.7 统计学方法实验数据资料用Excel 2010整理录入，应用SPSS11.0进行统计分析，计量数据以均数±标准差(±S)表示，组间资料比较采用t检验。计数资料采用χ2检验或秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的术后TIMI血流分级情况比较三组患者术后TIMI 3级血流获得率差异无统计学意义(χ2=0.017，P=0.897)，但校正的TIMI帧数(CTFC)显示三组之间的血流速度差异均有统计学意义，血流速度为试验1组＞试验2组＞对照组，见表1。

表1 三组患者术后TIMI血流分级情况比较

2.2 三组患者再通后90 min心电图比较试验1组再通后90 min心电图ST段完全回落率为58.86%，高于对照组的31.25%，差异有统计学意义(χ2= 5.055，P=0.025)。三组相关导联ST段回落值差异均有统计学意义，其幅度为试验1组＞试验2组＞对照组，见表2。

表2 术后90 min心电图ST段回落情况[例（%)]

2.3 三组患者术后心功能比较三组出院前左室射血分数(LVEF)分别为试验1组(50.36±8.03)、试验2组(49.25±6.64)、对照组(48.62±6.29)，其各组间的LVEF比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；E/A比值＞1分别为22例、19例、18例，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.132，P=0.717)。

2.4 住院期间不良反应比较试验1组在住院期间出现牙龈出血1例，消化道出血1例，穿刺部位血肿1例；试验2组出现牙龈出血1例；对照组牙龈出血2例。两组患者在住院期间均无大出血及严重并发症。

2.5 终点事件的发生情况住院期间试验1组未发生不良心血管事件，试验2组出现复发心肌缺血1例，对照组有1例术后第3天再发急性心梗，1例复发心肌缺血，经治疗出院。三组MACE发生率差异均无统计学意义。所有患者均完成半年随访，随访率为100%。出院后半年随访试验1组再发心肌缺血3例，再次心肌梗死1例，死亡1例；试验2组再发心肌缺血2例，再次心肌梗死2例，死亡1例；对照组再发心肌缺血5例，再次心肌梗死2例，死亡1例；三组半年MACE事件发生率差异均无统计学意义。

3 讨论

冠状动脉粥样斑块不稳定破裂，血小板的粘附、聚集、血栓形成是造成急性心梗的主要发病机制。直接经皮冠状动脉介入治疗能尽早、充分、持续地开通梗死相关动脉，增加心肌细胞的有效灌注，提高患者的存活率及改善预后，是目前治疗急性心梗最为有效的治疗手段。然而对富含血栓的冠状动脉行PCI术必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性[3]。盐酸替罗非班作为一种特异性高的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过RGD(精氨酸、门冬氨酸、甘氨酸)序列占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点，竞争性抑制纤维蛋白原或血浆因子介导的血小板聚集，可以发挥强大的抗血小板聚集作用[4-5]。

目前临床试验中应用替罗非班的时机主要有两种，即PCI术前早期应用和PCI术后即刻应用。大量临床试验证明，与不使用替罗非班比较，这两种策略都能显著地降低PCI后患者死亡、心肌梗死等严重不良事件的发生率[6-7]。本研究直接将这两种策略进行比较，评价哪一种疗法能更大限度地发挥替罗非班的作用及降低不良事件的发生率，使患者获益更多。

本研究结果显示，三组患者术后TIMI血流分级差异均无统计学意义。CTFC是评价冠脉血流更准确、更客观的指标，是预测临床预后的变量指标。其对心外膜血流进行定量分析，而并非定性分析。本研究显示三组之间的血流速度差异均有统计学意义，试验1组的血流速度优于其他两组。说明PCI术前应用替罗非班可有效改善患者术中的TIMI血流灌注，增加心肌的灌注。心电图ST段回落是评估心肌微循环的最简单易行的方法。相关研究表明心电图ST段回落可作为独立的重要指标，预测住院期间主要不良事件的发生比例[8]。本研究中早期用药组与晚期用药组在再通后90 min心电图相关导联ST段回落值比较，早期用药组明显大于晚期组，提示早期应用替罗非班可改善再灌注治疗后心肌细胞微循环。终点事件方面，PCI术后住院期间以及术后半年随访，早期应用替罗非组总体MACE发生率较晚期组差异均无统计学意义，但均有下降趋势。不良反应方面，术前使用替罗非班是安全的，三组患者在住院期间均未发生严重颅内出血。

综上所述，对于急性心肌梗死的患者，在PCI术前应用替罗非班是一种安全有效的方法，能够有效改善冠状动脉血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。术前应用是临床上应用替罗非班的合理时机，其可靠性需要多中心大样本临床随机对照试验验证。

参考资料：

[1]陈灏珠.心脏病学[M].北京:人民卫生出版社,2007:1145-1151.

[2]中国医师协会心血管内科医师分会,《中华内科杂志》编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识[J].中华内科杂志,2010, 49(2):174-185.

[3]吴志红,孙玉然,丁秋蕾,等.小剂量替罗非班在老年非ST段抬高型ACS中的应用[J].临床心血管病杂志,2014,6(1):31-34.

[4]Thomas D,Giugliano RP.Perspectives on the 2009 focused updates on the management of ST-segment elevation myocardial infacrction and percutaneous intervention[J].Crit Pathw Cardiol,2009,9(3): 126-133.

[5]Elmouchi DA,Bates ER.Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor therapy in non-ST segment elevation acute coronary syndromes[J].Minerva Cardioangiol,2003,51(5):547-560.

[6]Badimon L,Vilabura G.Coronary atherothrombotic disease:progress in antiplatelet therapy[J].Rev Esp Cardiol,2008,61(5):501-513.

[7]周恒,刘福元,骆峰,等.冠状动脉使用替罗非班对STEMI患者急诊PCI术后的影响[J].临床心血管病杂志,2014,30(2):117-120.

[8]Zhang DP,Yang XC,Wang LF,et al.Single lead ST-segment resolution in acute ST-elevation myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention:prognostic impact and associated factors[J].Br J Cardlol 2007,35(3):227-232.

Clinical analysis of effectiveness and security on different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.

JIN Wen-jun,WANG Xian-zhong,LIU Su-mei,Zhu Guo-ying,LI Yan-min,HAO Ya-feng.Cardiovascular Internal Medicine,the First Hospital of Handan City, Handan 056002,Hebei,CHINA

ObjectiveTo analyze the effectiveness and security of different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction(AMI)undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsNinety-six patients of AMI treated with PCI in Department of Cardiology of our hospital from Jan.2012 to Jun.2013 were enrolled and divided into experimental group 1(treated with tirofiban before PCI,n=34),experimental group 2(treated with tirofiban after PCI,n=30)and control group(injection of normal saline for 20 ml,n=32).The coronary blood flow,ECG,left ventricular function and adverse reactions after operation were observed.Furthermore,the major adverse reactions on cardiovascular events were examined consecutively for the following six months.ResultsCoronary blood flow of experimental group 1 was better than those of the other two groups(t=-2.423,P=0.018).The ECG ST-segment-related value in experimental group 1 was higher than those in the other two groups with statistical difference(t=4.011,P＜0.001).There was no statistical significant difference in MACE rate and adverse reactions between the two experimental groups and the control group.ConclusionUse of tirofiban before PCI in patients with acute coronary syndromes can improve coronary blood flow,myocardial perfusion and cardiac function,with less adverse reactions,which may be regarded as a reasonable timing in clinical practice.

Acute myocardial infarction;Tirofiban;Application;Timing;Clinical trials

R542.2+2

A

1003—6350（2014)20—2978—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1172

2014-04-27)

河北省科技计划项目（编号：12277712)

靳文军。E-mail：jwj201404@163.com