免疫检测点抑制剂治疗非小细胞肺癌

蒋涛（综述），王永武（审校）

同济大学附属同济医院，上海 200065

1 概述

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一。《2013年中国肿瘤登记年报》显示：肺癌已经成为我国恶性肿瘤发病的第一位，每年新发病例达60万。这其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者占据绝大多数。以铂类为基础的标准化疗方案和分子靶向治疗，可以显著改善患者的无疾病生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）[1-4]。然而，标准化疗和分子靶向治疗因其不良反应（恶心、呕吐、皮疹、骨髓抑制等）和（或）经济学效益（靶向药物较昂贵），耐药严重等问题，使其治疗陷入瓶颈时期。我们迫切需要新的治疗方法来解决这些问题。由于在肿瘤形成的过程中，人体自身的免疫异常起了很大的负性作用，因此，肿瘤的免疫治疗在很早就被认识和提出。关于免疫治疗NSCLC的Ⅰ期/Ⅱ期临床试验的结果显示[5-6]：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受等优点。因此免疫治疗有可能为NSCLC安全有效的新治疗方法。

目前临床研究比较多的NSCLC免疫治疗有两个方面：肿瘤疫苗和免疫检测点抑制剂。由于近期一些关于肿瘤疫苗的临床试验显示：与安慰剂组对比，使用疫苗的患者没有明显的生存获益[7-9]。本文将重点论述免疫检测点抑制剂在NSCLC中的治疗应用。

2 抗CTLA-4抗体

细胞毒T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质。T细胞被激活成为效应细胞的早期，T细胞表面诱导表达的CTLA-4可绑定于抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）的共刺激分子CD80、CD86，传递负信号，阻止T细胞被进一步的活化，进而通过凋亡途径清除这些T细胞[10]。目前针对该途径的抗体有两种：Ipilimumab和Tremelimumab。

2.1 Ipilimumab

作为CTLA-4的人单克隆抗体，2011年Ipilimumab被美国食品与药品监督管理局作为首个治疗恶性黑色素瘤免疫药物批准上市。近些年，Ipilimumab治疗NSCLCⅡ期/Ⅲ期临床试验迅速开展。Lynch等[11]报道了一项Ipilimumab联合化疗治疗晚期NSCLC的随机双盲多中心Ⅱ期临床试验，一共纳入204例患者，按1:1:1随机分为3组，诱导期同步治疗组静脉给予Ipilimumab+PC（紫杉醇+卡铂）方案化疗4周期，后续以安慰剂+PC方案化疗2周期，序贯治疗组静脉给予安慰剂+PC化疗2周期，后续以Ipilimumab+PC方案化疗4周期，对照组静脉给予安慰剂+PC化疗6周期，1次/3周，18周后予Ipilimumab或安慰剂维持治疗，直至病情进展或患者出现不可耐受性不良反应。结果显示：化疗序贯应用Ipilimumab组患者免疫相关无疾病进展时间（immune-related PFS，irPFS）有实质性改善（序贯组vs对照组=5.7个月 vs4.6个月，HR=0.72，P=0.05），序贯应用组也延长了WHO标准的PFS（序贯组vs对照组=5.7个月vs4.2个月，HR=0.69，P=0.02），并且有延长OS的趋势（序贯组 vs对照组=12.2个月 vs8.3个月，HR=0.87，P=0.23），而同步应用组无统计学差异。进一步分析提示，尽管无明显统计学差异，序贯应用Ipilimumab更利于达到临床效果，肺鳞癌患者优于非鳞癌患者。Reck等[12]开展了一项随机双盲多中心III期临床试验，试验计划入组920例Ⅳ期/复发肺鳞癌患者，旨在研究一线Ipilimumab联合PC方案是否较单纯PC方案使患者生存获益，试验结果值得期待。

2.2 Tremelimumab

Tremelimumab也是CTLA-4的抗体，它是一种人免疫球蛋白G2抗体。在一项Ⅱ期临床试验中[13]，Tremelimumab用于一线标准化疗后，处于反应或疾病稳定时期的肺癌患者的维持治疗。与观察组对比，它并没有延长PFS的作用。

3 抗PD-1抗体

程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）表面受体蛋白由PDCD1基因编码，具有与CTLA-4相似的结构，但是二者生物学功能及特异性不同。CTLA-4在激活初期调控T细胞功能，而PD1则抑制活化T细胞的免疫应答。与CTLA-4配体不同，PD-1的配体PD-L1（B7-H1）与PD-L2（B7-DC）主要表达于肿瘤微环境中，在肿瘤微环境中PD-L1与PD-L2长时间地暴露于抗原并介导T细胞抑制作用[14]。

3.1 Nivolumab

Nivolumab是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的PD-1抗体。在一项I期临床试验中[15]，入组127例复治NSCLC患者，分别给予Nivolumab（1、3、10 mg/kg，1次/2周，8周一个疗程）。研究发现：肺鳞癌组、非肺鳞癌组患者的治疗反应率分别为16.7%和17.6%；中位生存期分别为9.2个月 vs9.6个月，1年生存率分别为44%vs 41%，2年生存率分别为41%vs17%，药物最佳剂量为3 mg/kg。不良反应：食欲下降（9%）、贫血（8%）、腹泻、呕吐及皮疹（7%），3级/4级不良反应：乏力、肺炎、谷草转氨酶升高（2%）。研究者认为：抗PD-1抗体安全性良好，复治晚期NSCLC患者OS获益明显。另外两项随机开放Ⅲ期临床试验（NCT01673867和NCT01642004），一项试验针对一线治疗失败非鳞癌NSCLC患者，另一项试验主要针对肺鳞癌患者，两者均是比较Nivolumab和多西他赛，对OS获益更大。

3.2 MK-3475

MK-3475是强效、高选择性抗PD-1人源单克隆抗体，直接阻滞PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，消除T细胞活化的抑制，产生抗癌效果。对经治疗的非小细胞肺癌患者，MK-3475具有长效抗肿瘤活性。一项纳入38例患者的临床研究试验[16]，给予患者MK-3475 10 mg/kg，1次/3周，使用实体瘤治疗效果评价标准（RECIST）。研究结果显示：治疗反应率为21%，鳞癌患者的反应率高于非鳞癌患者（33%vs 16%）。常见的不良反应为皮疹（21%），瘙痒（18%），疲劳（16%），没有患者出现药物相关性死亡。这些数据表明，MK-3475具有较强的抗肿瘤效果，且耐受性良好。进一步的试验，旨在比较MK-3475和多西他赛作为二线治疗方案的优劣性也正在进行中（NCT01905657）。

4 抗PD-L1抗体

程序性死亡受体配体-1（Programmed death ligands-1，PD-L1）是一种免疫抑制受体，在人肿瘤组织中广泛表达，但在正常组织中不表达。PD-L1是PD-1两种受体中的一种，体外研究表明，活化T细胞的PD-1与PD-L1之间的相互作用导致细胞程序性死亡。临床研究表明，PD-L1表达与不良预后和/或疾病进展相关[17]。

4.1 BMS-936559

BMS-936559是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的抗PD-L1人源单克隆抗体抗体[18]。一项纳入49人的剂量爬坡I期临床试验，受试者分别给予BMS-936559（1、3、10 mg/kg），6个月时，12%的病人获得疾病稳定，总体反应率为10%，药物相关不良反应可以接受。但是目前该抗体已经停止了在肺癌治疗中的研究。

4.2 MPDL-3280A

MPDL3280A是一种靶向PD-L1基因工程单克隆抗体，可抑制其与受体PD-1的结合。另外，MPDL3280A还可以阻断PD-L1与B7.1的结合，这是T细胞活化的另一种抑制性信号。在一项纳入53例的多中心剂量爬坡Ⅰ期临床试验中（NCT01375842）[19]，NSCLC患者接受不同剂量的MPDL3280A（1、3、10、20 mg/kg，1次/3周）治疗1年以上，采用RECIST v1.1 标 准 客 观 缓 解 率 (Objective Response Rate，ORR)为主要指标。结果显示：患者总体客观缓解率为24%，24周无进展生存期（PFS）为48%。肿瘤样本的生物标志物分析表明PD-L1表达状态与疗效具有相关性，PD-L1阳性患者客观缓解率为100%（4/4），疾病进展率为0%（0/4）；PD-L1阴性患者客观缓解率为15%（4/26），疾病进展率为58%（15/26）。MPDL3280A具有良好的耐受性，34%患者出现3-4级不良反应，包括心包积液（6%）、脱水（4%）、呼吸困难（4%）、困乏（4%），并无3-5级肺炎和腹泻的案例出现。

4.3 MEDI-4736

MEDI-4736也是一种靶向PD-L1基因工程单克隆抗体。在2013年欧洲癌症大会上（European Cancer Conference），报道了2例肺癌患者的剂量爬坡临床试验[20]，现有结果显示，治疗反应良好。鉴于此，一个联合CTLA-4抗体，Tremelimumab和MEDI-4736的Ⅰ期临床试验也在计划实施中（NCT01975831）。

5 展望

在推动免疫检测点抑制剂的研究进程中，亟待解决以下几个问题：（1）如何确定免疫检测点抑制剂治疗效果最佳的靶向人群；（2）免疫药物何时启用以及如何确定疗程长短；（3）免疫治疗有效的患者容易产生耐药的机制是什么；（4）免疫检测点抑制剂与分子靶向药物的联用能否提高生存获益；（5）不同的免疫检测点抑制剂联用能否是患者生存获益。尽管免疫治疗在NSCLC中目前尚无明确定论，但是已经得到的有关临床试验结果提示我们，免疫治疗将会给肺癌乃至整个肿瘤治疗领域带来一场翻天覆地的改变。

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