小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦和氢氯噻嗪同时或不同时给药对杓型高血压的影响

英俊岐 陈丽曼 娄满 高春燕 侯丽萍 赵黎

小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦和氢氯噻嗪同时或不同时给药对杓型高血压的影响

英俊岐 陈丽曼 娄满 高春燕 侯丽萍 赵黎

目的 探讨小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时或不同时给药对杓型高血压的影响。方法 选择我院门诊及住院杓型高血压患者272例（收缩压＜180 mm Hg，舒张压91～109 mm Hg），年龄＞45岁，男性179例，女性93例。随机分为两组：Ⅰ组（不同时给药组，135例）晨服替米沙坦40 mg和氢氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；Ⅱ组（同时给药组，137例）以上三种药物均晨服（剂量同Ⅰ组）。两组基线资料均衡可比。所有病例治疗前及治疗8周后进行动态血压监测。结果 治疗8周后，Ⅰ组和Ⅱ组的24 h 收缩压/舒张压均较治疗前降低［（128.64±12.76）mm Hg/（82.46±7.18）mm Hg比（144.36±15.86）mm Hg/（92.34±7.86）mm Hg， P＜0.01，（127.54±13.06）mm Hg/（81.92±7.28）mm Hg 比 （143.68±15.58）mm Hg/（92.52±7.64）mm Hg，P＜0.01］，两组间降低幅度差异无统计学意义（P＞0.05）；夜间收缩压/舒张压较治疗前降低［（134.28 ±13.36）mm Hg/（82.76 ±6.84）mm Hg 比 （116.42 ±12.14）mm Hg/（70.18 ±6.28）mm Hg，P ＜0.01，（134.46±13.58）mm Hg/（82.48±6.72）mm Hg 比（118.18±12.18）mm Hg/（71.82±6.86）mm Hg，P＜0.01］，降低幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组治疗后收缩压昼夜差值高于治疗前［（21.10±4.88）mm Hg比（17.32±4.26）mm Hg，P＜0.05］；Ⅱ组差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后Ⅰ组收缩压昼夜差值高于Ⅱ组［（21.10±4.88）mm Hg和（18.04±4.26）mm Hg，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）］。结论 对于杓型高血压患者，小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦和氢氯噻嗪无论同时或不同时给药均能有效地控制24 h、日间和夜间血压，而同时一次给药患者的依从性会更好，还能减少深杓型血压的发生。

左旋氨氯地平；替米沙坦；氢氯噻嗪；杓型高血压；时间治疗学

高血压是最常见的慢性疾病，也是心脑血管病最主要的危险因素。近20年来，我国高血压的检出、治疗和控制都取得显著的进步，但高血压患病率仍居高不下，按2006年人口的数量与结构，估算我国约有2亿高血压患者[1]。随着动态血压监测（ambulatory blood pressure monitor，ABPM） 的临床应用，对于了解血压及昼夜节律情况、诊断原发性高血压、评价降压治疗效果、预测靶器官损害及判断临床预后有了更客观的依据[2]。按照ABPM曲线可分为杓型、非杓型及深杓型等各种类型的血压情况[3,4]。在临床上常用的降压药物也各有特点。左旋氨氯地平是一种长效CCB，口服吸收缓慢，谷峰比值较好[5]。该药物长效性及其在发挥降压疗效和降低夜间血压方面是有效、平稳的[6]。临床试验证明，噻嗪类利尿剂可有效降低原发性高血压患者的收缩压和舒张压，并可降低因高血压引起的病死率和致残率，是安全有效且价廉的抗高血压药[7]。替米沙坦是非肽类血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂（ARB），半衰期长，口服吸收好，生物利用度高，具有缓和持久的降压效果，且起效平稳[8]。对于不同类型的高血压应选择何种治疗方法是大家共同关注的课题。本研究旨在探讨小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时与不同时给药对杓型高血压的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2011年5月至2013年10月门诊及住院高血压患者272例，均符合“中国高血压防治指南2010”的诊断标准，即诊室血压SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）DBP≥90 mm Hg；动态血压 24 h≥130/80 mm Hg，白天≥135/85 mm Hg，夜间≥120/70 mm Hg[1]。Ⅰ组和Ⅱ组入组前曾服用药物包括：ACEI 42例（31.11%）和 45例（32.85%），ARB 28例（20.74%）和26例（18.98%），CCB 48例（35.56%）和45例（32.88%），利尿剂 13例（9.63%）和 11例（8.03%），β受体阻滞剂21例（15.56%）和23例（16.79%），复方制剂31例（22.96%）和28例（20.44%）。停药1～2周进行24 h动态血压监测。入选标准：收缩压＜180 mm Hg，舒张压 91～109 mmHg，年龄＞45 岁的杓型高血压患者。排除标准：非杓型血压、深杓型血压及清晨高血压患者；继发性高血压、心肌病、心脏瓣膜病、左室肥厚及脑、肾、肺疾患，无血脂紊乱、糖尿病及甲状腺疾病。本研究获医院伦理委员会批准（批准文号：2013-1-005），参加患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗 将符合入组标准的272例患者随机分为2组：不同时给药组（Ⅰ组）晨服替米沙坦40 mg和氢氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；同时服药组（Ⅱ组）上述三种药物均晨服，各药量同Ⅰ组。清晨服药时间为7：00-10：00，晚上服药时间为19：00-22：00。治疗8周后再次进行24 h动态血压监测。

1.2.2 诊室血压的测量 使用上海医疗器械有限公司生产的XJ11D型台式血压计。测血压前，受试者取坐位平静休息5 min，裸露上臂与心脏处在同一水平，将袖带紧贴缚在被测者的上臂，袖带的下缘位于肘弯上2.5 cm，将听诊器探头置于肱动脉搏动处。快速充气至桡动脉搏动消失再升高30 mm Hg，然后以恒定的速率（2～6 mm Hg/s）缓慢放气。放气过程中听到柯氏音第Ⅰ时相水银柱凸面的垂直高度读数为收缩压，第Ⅴ时相读数为舒张压。首次就诊者测量左、右上臂血压，以高读数一侧血压为该患者的血压。

1.2.3 动态血压测量 采用美国航空实验室的90217型（spacelabs，Inc）无创动态血压监测仪进行24 h动态血压测量。袖带束缚于受试者左上臂，患者休息15～30 min后启动第1次血压测定，进行昼（06：00-22：00）夜（22：00-06：00）24 h 动态血压监测，每30 min自动测量1次，同时保持日常工作和活动。全天有效血压读数＞85%，每小时夜间有效读数无缺漏。排除不符合上述判读血压时间及读数者。

1.2.4 动态血压类型的确定[1]夜间血压下降百分率=（白天平均值－夜间平均值）/白天平均值×100%。10%～20%为杓型，＜10%为非杓型，＞20%为深杓型。收缩压与舒张压不一致时，以收缩压为准。

1.2.5 实验室检测 使用日立7600 100型全自动生化分析仪，采用上海申能德赛诊断系统有限公司提供的试剂盒。操作按试剂说明书严格进行，随批质控。由专业检验师进行操作。生化指标包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖。

1.2.6 药品 左旋氨氯地平：施慧达药业集团（吉林）有限公司生产，批号：H19991083。替米沙坦：浙江金立源药业有限公司生产，批号：H20041252。氢氯噻嗪：山西云鹏制药有限公司生产，批号：H20058629。

1.3 统计学方法 由SPSS 10.0软件处理。计量资料用±s表示，组间比较用配对t检验；计数资料用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 两组患者年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、诊室收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 治疗前、后血压 治疗8周后，Ⅰ组和Ⅱ组的24 h收缩压/舒张压较治疗前明显降低（P＜0.01），两组间降低幅度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组和Ⅱ组夜间收缩压/舒张压分别降低（17.86±4.18）mm Hg/（12.58±3.46）mm Hg 和 （16.28±4.14）mm Hg/（10.66±3.12）mm Hg，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.01），两组间降低幅度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组治疗后收缩压昼夜差值高于治疗前［（21.10±4.88）mm Hg比（17.32±4.26）mm Hg，P＜0.05］，Ⅱ组差异无统计学意义［（18.04±4.26）mm Hg 比 （17.72±4.42）mm Hg］，Ⅰ组收缩压昼夜差值高于Ⅱ组（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心脑血管并发症发生和死亡的总体危险，而降压达标是实现这一目的的重要手段[9]。自20世纪50年代以来，在世界范围内进行了数十个以高血压患者为研究对象的临床试验，主要研究积极降压治疗与安慰剂或不治疗的对比，结果显示，通过降低血压可以显著降低各种类型的高血压患者发生心脑血管并发症的风险[1]。在此基础上，进行了各种不同药物之间对比的临床试验，结果表明，降低血压是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因[10]。

之后的研究多采用联合药物与单药治疗的对比试验。非洛地平降低并发症研究（FEVER）[11]显示，氢氯噻嗪+非洛地平与单用氢氯噻嗪相比，尽管加用非洛地平组血压只进一步降低了4/2 mm Hg，但致死与非致死性脑卒中的发生降低了27%。进一步进行FEVER试验后分析发现，治疗后平均血压水平低于120/70 mm Hg时，脑卒中、心脏事件和总死亡率危险最低[12]。正在进行的我国高血压综合防治研究（CHIEF）阶段报告表明，初始用小剂量氨氯地平与替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗，可明显降低高血压患者的血压水平，高血压控制率可达80%左右，提示以钙拮抗剂为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一[13,14]。

表1 两组患者的基线资料（±s）

表1 两组患者的基线资料（±s）

组别 年龄（岁）空腹血糖（mmol/L）Ⅰ组 52.48±6.81 26.34±3.12 156.48±14.46 96.86±8.24 4.38±0.72 1.35±1.16 1.41±0.32 2.94±0.52 4.96±1.22Ⅱ组 52.63±6.88 26.28±3.20 155.82±13.82 97.18±8.34 4.43±0.68 1.37±1.12 1.42±0.30 2.93±0.56 5.04±1.19例数 男/女BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）135 89/46 137 90/47

表2 两组治疗前、后血压（±s，mm Hg）

表2 两组治疗前、后血压（±s，mm Hg）

注：24 h ASBP:全天平均收缩压；24 h ADBP：全天平均舒张压；dSBP：白昼平均收缩压；dDBP：白昼平均舒张压nSBP：夜间平均收缩压；nDBP：夜间平均舒张压；△SBP：收缩压昼夜差值。与治疗前比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与Ⅱ组治疗后比较，cP＜0.05

组别 时段 24 h ASBP 24 h ADBP dSBP dDBP nSBP nDBP △SBPⅠ组 治疗前 144.36±15.86 92.34±7.86 151.60±15.28 94.68±7.48 134.28±13.36 82.76±6.84 17.32±4.26治疗后 128.64±12.76a82.46±7.18a137.52±13.42a84.06±7.24a116.42±12.14a70.18±6.28a21.10±4.88bcⅡ组 治疗前 143.68±15.58 92.52±7.64 152.18±15.42 94.42±7.62 134.46±13.58 82.48±6.72 17.72±4.42治疗后 127.54±13.06a81.92±7.28a136.22±13.44a83.18±7.54a118.18±12.18a71.82±6.86a18.04±4.26

近年来，国内学者也在不断探索各种联合治疗方案或复方制剂。朱鼎良等[15]认为，奥美沙坦酯/氢氯噻嗪复方片剂的降压作用和降压有效率明显优于奥美沙坦酯单药治疗，且具有良好的安全性。替米沙坦联合苯磺酸氨氯地平与苯磺酸氨氯地平相比，不仅能有效控制血压，而且还能逆转高血压引起的左室肥厚[16]。

除此之外，高血压的时间治疗学已备受国内外学者的重视，它是根据血压昼夜形态采取合理的时间进行药物治疗[6]。国内学者根据各种药物的特性，针对不同类型的高血压，采取不同时间给药，均取得了良好效果[6,17,18]。

左旋氨氯地平是一种长效钙拮抗剂，口服吸收缓慢，谷峰比值较好[6]。该药物长效性及其在发挥降压疗效及降低夜间血压方面是有效、平稳的[5]，符合中国高血压防治指南推荐的降压药物。

临床试验证明，噻嗪类利尿剂可有效地降低原发性高血压患者的收缩压和舒张压，并可降低因高血压引起的病死率和致残率[7]。小剂量氢氯噻嗪单用或与其他降压药联用可有效地降低血压。该药可谓是安全、有效且价廉的抗高血压药[8]。

替米沙坦是非肽类血管紧张素受体拮抗剂，能选择性竞争性与血管紧张素受体结合而阻断其作用，从而发挥降压效应。该药半衰期长，具有缓和持久的降压效果，起效平稳，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影响，长期应用可升高血钾[9,10]。

临床使用ABPM能够准确了解高血压患者的血压变化规律，有利于制订个体化的治疗方案，是指导降压治疗和评价疗效的有力工具[19]。除此之外，24 h动态脉压是预测冠脉病变程度的指标，并优于肱动脉脉压[20]。

指南[1]在三联治疗方案中认为，二氢吡啶类CCB＋ACEI（或ARB）＋噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用，且指出应遵循小剂量、长效、联合及个体化原则。本研究即按照指南的要求，采用小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦和氢氯噻嗪同时与不同时给药的方法，观察杓型血压的疗效。结果显示，三种药物无论同时还是不同时给药均能有效控制24 h、日间及夜间血压，而不同时给药组昼夜差值更明显。由此认为，对于杓型高血压患者，早晨同时一次性给药能有效降压，并可提高患者服药的依从性，还能减少深杓型血压的发生。

目前，本课题组对不同类型高血压探索其时间药物学的治疗方法，对今后高血压防治可能会起到抛砖引玉的作用，值得大家进一步探讨和研究。

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Efficacy of low doses of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently or not on the dipper hypertension

YING Jun-qi， CHEN Li-man， LOU Man， et al.Department of Geriatrics， Harrison International Peace Hospital of Hebei Medicol University， Hengshui 053000， China

YING Jun-qi， E-mail：yingjunqi01@sina.com

Objective To investigate the efficacy of low doses of Levo-amlodipine， Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently with or not on the dipper hypertension.Methods Choose 272 patients（179 males and 93 females） of our hospital outpatient and inpatient with dipper hypertension of systolic blood pressure（SBP）＜180 mm Hg， diastolic blood pressure（DBP）91-109 mm Hg， whose age＞45 years， and those patients were randomly divided into two groups： Ⅰgroup（without simultaneous administration group，n=135） taking Telmisartan 40 mg and Hydrochlorothiazide 10 mg orally in morning， and oral Levo-amlodipine 2.5 mg evening；Ⅱgroup（simultaneous administration group，n=137） three drugs were taken in morning.Ambulatory blood pressure monitoring was given for all patients before treatment and after 8 weeks of treatment.Results After 8 weeks oftreatment， SBP/DBP ［（144.36±15.86）mm Hg/（92.34±7.86）mm Hg vs （128.64±12.76）mm Hg/（82.46±7.18）mm Hg， P＜0.01］ and［（143.68±15.58）mm Hg/（92.52±7.64）mm Hg vs（127.54±13.06）mm Hg/（81.92±7.28）mm Hg， P＜0.01］ were significantly lower than before treatment（P＜0.01） in Ⅰ group and Ⅱ 24 h respectively；the reduce of magnitude between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.Nighttime SBP/DBP before and after treatment were［（134.28±13.36）mm Hg/（82.76±6.84）mm Hg vs（116.42±12.14）mm Hg/（70.18±6.28）mm Hg， P＜0.01］ and ［（134.46±13.58）mm Hg/（82.48±6.72）mm Hg vs（118.18±12.18）mm Hg/（71.82±6.86）mm Hg， P＜0.01］ was lower than before treatment （all P＜0.01） in group Ⅰ， but was no significant difference in group Ⅱ（P＞0.05）.The difference between day and night were（21.10±4.88）mm Hg and（17.32±4.26）mm Hg in group Ⅰ， was statistically significant（P＜0.05）， no significant difference in Ⅱgroup（P＞0.05）.There were significantly difference in decreasing of BP after treatment between the two groups ［（21.10±4.88）mm Hg vs（18.04±4.2）mm Hg， P＜0.05］.Conclusion For dipper hypertensive patients， low dose of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered either simultaneously or not at the same time can effectively control blood pressure of 24 h， daytime and nighttime blood pressure， while at the same time administering the patient compliance will be better，and also reduce the incidence of deep-dipper blood pressure.

Levo-amlodipine；Telmisartan；Hydrochlorochiazide；Dipper hypertension；Time therapeutics

河北省科技支撑计划项目（项目编号：13277761D）；河北省衡水市科技与研究发展项目（项目编号：12004A）

053000 河北省衡水市，河北医科大学附属哈励逊国际和平医院老年病一科

英俊岐，E-mail：yingjunqi01@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.003

R544.1

A

1672-5301（2014）09-0776－05

2014-06-19）