联合检测ICTP、抗CCP抗体和RF在未分化关节炎向类风湿关节炎转化的预测价值*

关晓东,吴宇芳,陈少莹,朱学海,曾丽萍,邹原方,梁 翔,唐杏明,苏晓燕,陈丽莉

(中山大学附属东华医院:1.肾内风湿科；2.检验科；3.统计室，广东东莞 523110)

论著·临床研究

联合检测ICTP、抗CCP抗体和RF在未分化关节炎向类风湿关节炎转化的预测价值*

关晓东1,吴宇芳2,陈少莹2,朱学海2,曾丽萍3,邹原方1,梁 翔1,唐杏明1,苏晓燕1,陈丽莉2

(中山大学附属东华医院:1.肾内风湿科；2.检验科；3.统计室，广东东莞 523110)

目的 探讨联合检测血清Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子(RF)在未分化关节炎(UA)转化为类风湿关节炎(RA)的临床预测价值。方法对192例UA患者随访12个月，采用酶联免疫吸附法检测ICTP和CCP抗体，免疫比浊法检测RF。结果单一检测指标阳性与UA转化为RA的关联强度中以CCP抗体最高，其相对危险度(RR)及95%可信区间为50.52(18.849～135.397)；其次是ICTP，其RR及95%可信区间为29.77(12.253～72.348)；ICTP和CCP抗体都为阳性的UA转化为RA的转化率为93.33%；ICTP、CCP抗体和RF共3项指标都为阳性的UA转化为RA的转化率为100%。结论ICTP和CCP抗体的出现是UA患者发生RA的高危因素；ICTP、CCP抗体和RF联合检测阳性对UA向RA分化发展具有预测价值。

类风湿因子；关节炎；类风湿；Ⅰ型胶原吡啶交联终肽；抗环瓜氨酸肽抗体

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种致残性自身免疫性疾病。未分化关节炎(undifferentiated arthritis，UA)患者一部分可转化为RA，UA诊治的核心策略之一是如何区分将来可能发展为RA的UA并对其进行早期有效的药物干预。国内外研究均显示抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体在预测UA向RA转化中发挥重要作用[1-2]。近年来，有学者在骨生化代谢标志物反映RA患者疾病恶化程度的研究中，发现血清Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)对RA患者骨破坏程度有较好的灵敏度[3]。本文通过检测UA患者ICTP、CCP抗体和类风湿因子(RF)3种检测指标，探讨其在UA向RA转化中的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年7月1日至2014年12月31日本院风湿科随访的UA患者192例。其中，男66例，女126例，年龄14～61岁，平均(36.5±9.5)岁。入选标准：至少有1个关节红肿，无其他疾病可以解释、X线片无骨侵蚀，排除了某些结缔组织病的早期表现，完成12个月随访。12个月后满足美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟(ACR/EULAR2010) 修订的RA分类标准[4]至少6分或有骨侵蚀的UA患者分为RA组，其余的分为非RA组。设健康对照组100例，其中，女76例，男24例，平均年龄(37.5±9.3)岁，为本院健康体检者。

1.2 实验方法 所有观察对象分别检测血清ICTP、CCP抗体和RF。ICTP和CCP抗体采用西班牙-Grifols Triturus全自动酶标仪检测，其中，ICTP检测采用芬兰Orion Diagnostica公司提供的试剂，用ELISA免疫竞争法进行检测，正常参考范围为1.5～4.3 μg/L；CCP抗体检测采用INOVA Diagnostica公司提供的第3代CCP抗体试剂，用ELISA法进行检测，结果判断标准，阴性：<25 U/L，弱阳性:25～39 U/L，阳性:40～59 U/L，强阳性：≥60 U/L。RF采用Beckman Coulter Immage的双光径免疫浊度分析仪，采用速率散射比浊法测定，RF正常参考范围为0～20 U/mL。

2 结 果

2.1 UA患者随访结果 在192例UA患者中，随访12个月转化为RA 62例，发生率32.29%。症状自行缓解56例，仍诊断为UA 68例，其他包括3例骨关节炎，2例系统性红斑狼疮，1例强直性脊柱炎。

表1 ICTP、CCP抗体、RF 3种检测指标在两组观察对象中的阳性率比较[n(%)]

2.2 单项检测指标的阳性率及其对UA转化为RA的意义 ICTP、CCP抗体、RF在UA组的阳性率分别为25.52%、26.04%、28.13%，在对照组的阳性率分别为7.00%、6.00%、14.00%，UA组阳性率均明显高于对照组(P<0.01)，见表1。单一检测指标阳性与UA转化为RA的关联强度中以CCP抗体最高，其相对危险度(RR)及95%可信区间为50.52(18.849～135.397)；其次是ICTP，其RR及95%可信区间为29.77(12.253～72.348)，见表2。单一检测指标阳性在UA转化为RA的转化率中以CCP抗体最高，为69.23%，其次是ICTP，为50.00%，见表3。

2.3 多项指标联合检测对UA转化为RA的意义 联合检测任意2种检测指标阳性中，ICTP+CCP抗体阳性的UA转化为RA的转化率最高，为93.33%(14/15)；其次为CCP抗体+RF，为87.50%(7/8)。从联合检测指标的个数来看，3种检测指标均阳性的UA患者转化为RA的转化率最高(100%)。随着阳性检测指标数目的增多，UA患者越容易转化为RA，见表3。说明联合检测可以提高预测UA转化为RA的转化率，预测UA的分化发展。

表2 ICTP、CCP抗体、RF 3种检测指标在UA患者发展中的分布[n(%)]

表3 ICTP、CCP抗体、RF 3种检测指标阳性UA患者转化为RA的分布

3 讨 论

UA的诊治之所以引起风湿科医生的广泛关注是因为其转归的不确定性。迄今对UA尚无统一的认识。据统计，1年内从UA转变为RA的患者由6%至55%不等。Helm-van等[4-5]对1 000例发病时间在2周内的关节炎患者进行分类，只有10%符合RA分类标准，约1/3被诊断为UA，而且这些UA部分可自然缓解，1/3发展为RA，其余的依然未分化或者发展为其他风湿性疾病。如何判断UA的预后仍是世界性难题。尽管CCP抗体已被列为ACR/EULAR2010的RA分类标准中的一项指标，对RA诊断具有很高特异性，达到98%[6]，且在RA症状出现数年前即可测出[7]，对RA的早期诊断具有重要的意义。但是，CCP抗体诊断RA的敏感性仅为60%～80%[8]，特别是在病程小于3个月的极早期炎性关节炎中过度诊断的问题更为突出，误诊率达16.1%[9]，不能满足部分早期RA患者的诊断。有研究提示多种检测指标联合应用有利于RA的早期诊断[10]。为了能早期检测RA因疾病活动导致骨代谢异常，以便早期诊断RA，近年来，许多学者致力于血清骨代谢指标在预测RA患者骨破坏方面的研究，其中，对ICTP的研究显得尤为瞩目。Ⅰ型胶原占骨组织有机成分90%，是骨组织惟一的胶原物质。成熟的Ⅰ型胶原在RA病理条件下可被一些如基质金属MMP特异性酶作用，切去羧基末端的一段小肽即ICTP。ICTP以完整的免疫源性肽形式进入血液，不再进一步分解，并不受摄入食物的影响，作为骨生化指标可在骨损害的细胞学机制上提供更多的信息[11]。ICTP除了能直接反映治疗对RA患者骨组织损伤的抑制作用外，还有资料显示ICTP可反映不同期RA患者骨组织的损伤程度[12]，是反映RA患者骨侵蚀的理想指标[3]。骨侵蚀提示UA预后不良，可能发展为持续性、侵蚀性关节炎[13]。UA诊治的核心策略之一是如何区分将来可能发展为RA的UA，以便及时发现最佳治疗“时间窗”，从而早期接受改善病情抗风湿药的治疗，改善预后。

本实验对192例UA患者进行了3种指标的联合检测，并随访1年。通过对ICTP、CCP抗体和RF联合检测，发现单一检测指标阳性与UA转化为RA的关联强度中以CCP抗体最高，其RR及95%可信区间是50.52(18.849～135.397)，其次是ICTP的为29.77(12.253～72.348)，说明CCP抗体和ICTP的出现是UA患者转化为RA的高危因素。其中，CCP抗体的RR较国内报道[14]的高，可能与本研究应用了第3代CCP抗体试剂进行检测有关。有研究[15]发现，在早期RF阴性的RA患者中，第3代CCP抗体的灵敏度显著高于第2代CCP抗体。单一检测指标阳性在UA转化为RA的转化率中以CCP抗体最高(69.23%)，与国内报道[16]的75%相近，其次是ICTP(50.00%)。联合检测任意2种检测指标阳性中，从高到低依此为：ICTP+CCP抗体、CCP抗体+RF、ICTP+RF；从联合检测指标的个数来看，3种检测指标均阳性的UA患者转化为RA的转化率最高达100%，说明随着阳性检测指标数目的增多，UA患者越容易转化为RA，这3项指标对UA转化为RA的发展具有较好的预测价值。因此，对于UA患者可以联合检测这3项指标，以预测其分化发展，提高早期RA的诊断，以便将RA的治疗窗口期前移，对改善早期RA的预后有重要意义。

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The clinical predictive value of combined detection of ICTP，anti-CCP and RF in the transformation from undifferentiated arthritis to rheumatoid arthritis*

GuanXiaodong1,WuYufang2,ChenShaoying2,ZhuXuehai2,ZengLiping3,ZouYuanfang1,LiangXiang1,TangXingming1,SuXiaoyan1,ChenLili2

(DonghuaHospitalofSunYat-senUniversity：1.DepartmentofRheumatisminKidney；2.DepartmentofClinicalLaboratory；3.StatisticsOffice；Dongguan，Guangdong523110，China)

Objective To investigate the clinical predictive value of combined detection of serum pyridinoline cross-linked carboxyterm inal telopeptide of Type Ⅰ Collagen(ICTP)，anti-cyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP) and rheumatoid factor(RF)in the transformation from undifferentiated arthritis(UA) to rheumatoid arthritis(RA).Methods192 patients with UA who were followed up for a year were enrolled into the investigation.ICTP and anti-CCP were measured by ELISA,RF was measured by the rate scatting immunity method.ResultsAnti-CCP was the best single antibody to evaluate the transformation from UA to RA，with risk ratio(RR)and 95%CIwas 50.52 (18.849-135.397)，the second was ICTP，withRRand 95%CIwas 29.77(12.253-72.348).93.33% patients who had the positive of ICTP and anti-CCP transform from UA to RA.100% patients who had the positive of ICTP,anti-CCP and RF transform from UA to RA.ConclusionThe presence of anti-CCP and ICTP are the significant risk factor for RA．The combined detection indexes had the better predictive value in progression to RA in patients with UA.

arthritis；rheumatoid；Type Ⅰ Collagen；anti-cyclic citrullinated peptide antibody

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.34.012

东莞市科技计划基金资助项目(201210515046246)。

：关晓东(1965-)，主任医师，本科，主要从事肾脏病和风湿免疫病的临床研究。

R593

A

1671-8348(2015)34-4787-03

2015-03-12

2015-05-26)