阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床疗效

刘爱兵，李宗军，何新明△

(1.重庆双桥经济技术开发区医院外科 400900；2.重庆市急救中心肝胆外科 400015)

论著·临床研究

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床疗效

刘爱兵1，李宗军2，何新明1△

(1.重庆双桥经济技术开发区医院外科 400900；2.重庆市急救中心肝胆外科 400015)

目的 探究阿德福韦酯片治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床效果。方法选取重庆市急救中心2013年4～8月期间收治的70例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者作为研究对象，将其随机平均分为两组，每组各35例。研究组采用阿德福韦酯片联合拉米夫定治疗，对照组采用拉米夫定治疗，比较两组患者治疗48周后的肝功能、HBV DNA水平、HBeAg转阴率，同时观察病毒变异率以及不良反应。结果(1)肝功能：两组患者各项指标与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；(2)HBV DNA水平：两组患者治疗后HBV DNA水平均低于治疗前(P<0.05)，且两组间比较差异有统计学意义(t=8.04，P<0.05)；(3)HBV DNA转阴率：研究组转阴率为85.71%(30/35)，对照组转阴率为42.86%(15/35)(χ2=10.53，P<0.05)；(4)病毒变异率以及不良反应：研究组治疗良好，无病毒变异及不良反应；对照组出现5例病毒变异，12例患者出现上消化道出血等不同程度的并发症。结论阿德福韦酯片治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床效果显著，联合拉米夫定使用可以增强药物抗病毒效果和安全性，值得临床推广应用。

乙型肝炎；肝硬化；阿德福韦酯；拉米夫定；失代偿期

乙型肝炎后肝硬化是指由于慢性乙型肝炎感染引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，主要的病变特点是广泛的桥接坏死和片状坏死[1]。而慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期病毒复制活跃，此时若不及时进行抗病毒治疗，其损伤将会是无法控制的。拉米夫定于1998年已由国内、外批准用于治疗代偿期慢性乙型肝炎[2]，而阿德福韦酯是由美国Gilead Science公司开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，2002年在中国正式启动应用程序[3]。本文通过对本院乙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行药物治疗，探究阿德福韦酯片的治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年4～8月期间，重庆市急救中心共收治乙型肝炎肝硬化失代偿期患者70例，将其作为研究对象，按照随机数表法随机平均分为两组，每组各35例。研究组中，男20例，女15例；平均年龄(42.6±8.3)岁；HBV DNA水平为(6.7±0.5)lg copies/mL；Child-Pugh积分为(11.6±1.8)分。对照组中，男17例，女18例；平均年龄(43.7±8.0)岁；HBV DNA水平为(6.8±0.6)lg copies/mL；Child-Pugh积分为(11.2±1.6)分。两组患者间相关数据比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用拉夫米定(江苏：葛兰素史克制药有限公司，国药准字：H20030581)进行治疗，每次100 mg，每日1次；研究组在此基础上联合使用阿德福韦酯片(天津：葛兰素史克有限公司，国药准字：12006H055)进行治疗，每次10 mg，每日1次。两组均治疗48周。

1.3 诊断标准 根据中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)[4]的标准进行诊断，研究对象均符合该标准。

1.4 评价指标

1.4.1 肝功能 采用全自动生化分析仪(日本：CL-8000型全自动生化分析仪)对治疗前、后两组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、清蛋白(Alb)和总胆红素(STB)水平进行检测。

1.4.2 HBV DNA水平及其转阴率[5-6]HBV DNA定量用Light cycle基因荧光定量分析仪(瑞士：罗氏公司)检测，试剂由深圳匹基工程股份有限公司提供(检测灵敏度为500 copies/mL)。

1.4.3 Child-Pugh积分[7]见表1。

表1 肝功能Child-Pugh分级标准

1.4.4 病毒变异率 采用乙型肝炎病毒YMDD基因突变诊断试剂盒(上海复星医学科技发展有限公司)进行YMDD变异率的检测。

1.5 统计学处理 采用SPSS18.0软件对数据进行分析处理，计量资料组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝功能及Child-Pugh积分 两组患者治疗前、后肝功能及Child-Pugh积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但治疗后与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前、后肝功能及Child-Pugh积分比较

2.2 HBV DNA水平及其转阴率 治疗前两组患者HBV DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者HBV DNA水平治疗前、后比较差异有统计学意义(P<0.05)，且两组组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组转阴率为85.71%(30/35)，对照组转阴率为42.86%(15/35)，两组比较(χ2=10.53，P<0.05)，见表3。

表3 两组患者HBV DNA水平比较

2.3 YMDD变异率与不良反应 研究组治疗良好，无病毒变异及不良反应；对照组出现5例病毒变异，YMDD变异率为14.29%，且5例患者出现上消化道出血、5例出现恶心呕吐症状、2例出现肝性脑病，并发症发生率为34.29%。

3 讨 论

本研究结果显示，拉米夫定与阿德福韦酯联合使用或单独使用均可有效恢复乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的肝功能，降低ALT、AST等肝功酶的水平，升高清蛋白水平以及降低STB水平。但是，拉米夫定与阿德福韦酯联合应用后，HBV DNA水平显著较之于单独使用拉米夫定降低的幅度更大，其HBV DNA转阴率更高。

本研究的2种药物均为核苷类抗病毒药物，主要是抗病毒治疗，提高免疫及恢复肝功能，常见核苷类似物还有恩替卡韦和替比夫定。拉米夫定可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式嵌入HBV病毒DNA中，导致DNA复制的终止[8-9]。而阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶以阻止病毒的复制[10-11]。因此，拉米夫定和阿德福韦酯均能够有效抑制病毒复制过程，恢复肝功能。

但是，长期采用拉米夫定治疗可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关[12]。同样，对拉米夫定耐药的病毒株对阿德福韦酯依旧敏感，同时对泛昔洛韦敏感的病毒株也可以采用阿德福韦酯进行治疗[13]。

相关文献显示，服用拉米夫定1年后，其耐药性可高达32%[14]，而美国2007年慢性乙型肝炎临床指南指出，拉米夫定联合阿德福韦酯可以降低其耐药性，增加治疗有效性和安全性[15]。二者联合应用可以大幅度降低HBV DNA水平，对提高病毒的转阴率具有协同作用。

综上所述，单独使用拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床效果较佳，能够恢复患者肝功能；而联合阿德福韦酯，可以有效降低YMDD变异率与不良反应，提高安全性，值得在临床上推广应用。

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Clinical efficacy of adefovir dipivoxil combined with lamivudine on decompensated cirrhosis from chronic hepatitis B

LiuAibing1,LiZongjun2,HeXinming1△

(1.DepartmentofGeneralSurgery，ShuangqiaoEconomicandTechnologicalDevelopmentZoneHospitalofChongqing,Chongqing400900,China；2.DepartmentofHepatobiliarySurgery,EmergencyMedicalCentralofChongqing,Chongqing400015,China)

Objective To explore the clinical effect of adefovir dipivoxil for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Methods70 patients were admitted for decompensated liver cirrhosis of hepatitis B to Chongqing Emergency Medical Central during April to August,2013.They were enrolled in this study,and were ramdomized into 2 groups,35 cases in each group.The study group used adefovir dipivoxil tablets combined with lamivudine,and the control group was treated with lamivudine.After 48 weeks treatment,liver function,HBV DNA level and HBeAg negative conversion rate were enlisted to compare between the study group and the control group; the virus mutation rate and adverse reaction should be observed.Results(1)The liver function:the differences were statistically significant between prior treatment and post treatment (P<0.05),however,the differences between the two group were not statistically significant(P>0.05); (2)The HBV DNA level: The two groups' level in post treatment was lower than those of prior treatment(P< 0.05),and compared the two group,their differences were statistically significant(t=8.04P< 0.05);(3)The HBV DNA negative rate:the study group negative rate was 85.71%(30/35),and the control group negative rate was 42.86%(15/35)(χ2=10.53,P<0.05);(4)The virus mutation rate and adverse reaction:the study group treatment is good,and there was no mutations and adverse reaction,however,the control group appeared 5 cases of virus variation,and 12 patients with upper digestive tract hemorrhage in different degrees of complications or else.ConclusionThe clinical effect of Adefovir Dipivoxil Tablets against the liver decompensation of hepatitis cirrhosis is significant,and combined with lamivudine,it can enhance the antiviral effect and security,so it is worthy of clinical application and popularization.

hepatitis B；liver cirrhosis；adefovir dipivoxil；Lamivudine；decompensated

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.34.021

刘爱兵(1970-)，副主任医师，本科，主要从事肝胆疾病临床研究。△

，Tel:18983381155；E-mail:331034126@qq.com。

R512.62;R575.2

A

1671-8348(2015)34-4812-03

2015-05-24

2015-07-01)