瘢痕研究的现状和展望

江 华, 张盈帆

述 评

瘢痕研究的现状和展望

江 华, 张盈帆

病理性瘢痕； 瘢痕疙瘩； 增生性瘢痕； 信号调控

瘢痕是皮肤创伤愈合过程中组织自身修复的产物，但过度修复将导致病理性瘢痕的形成，后者主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，会造成患者外形的毁损和程度不等的功能障碍。如何使手术后瘢痕最小化甚至无瘢痕愈合，以及对病理性瘢痕的防治，始终是整形外科研究的热点。

20世纪50年代，Hess就发现胎豚鼠皮肤组织创口能快速修复而无瘢痕遗留，从而开启了无瘢痕愈合的探索。虽然经过近60年的研究，人们仍然无法实现无瘢痕愈合。这是因为，与胚胎的再生愈合模式不同，孕后期或出生后成体动物伤口的愈合主要经历早期炎症期、细胞增殖期和修复重塑期。大量的研究已揭示，瘢痕修复的关键环节包括：创伤早期炎细胞聚集，释放大量细胞因子(炎症信号)，导致成纤维细胞及血管内皮细胞(微血管)增殖，合成以胶原为主的细胞外基质大量沉积，瘢痕形成， 随着再上皮化的完成，成纤维细胞及内皮细胞逐渐凋亡，胶原纤维重塑到最终瘢痕成熟。而病理性瘢痕的实质则是成纤维细胞过度持续增殖并合成大量排列紊乱的胶原纤维及细胞外基质的过度沉积[1]。进一步明确上述瘢痕形成通路的细节及各环节间的详尽调控机制仍需开展大量的基础研究，但从临床瘢痕现象的基本事实出发，则可确定其中研究的重点。

首先，皮肤瘢痕主要来源于真皮层。临床上眼睑切口瘢痕最小或几乎无瘢痕愈合，其真皮层最薄而上皮层相对较厚，切口愈合最快。另外烧伤瘢痕往往最易增生，也与愈合时间高度相关，愈合(再上皮化)时间越长，瘢痕增生越明显。这同样适用于无瘢痕愈合的胚胎皮肤。Cass等[2]发现，即使是胎龄较小的哺乳动物，切口较大时，也会有瘢痕的形成。胎龄相同时，切口越大，愈合时间越长形成瘢痕的可能性就越大。显然伤口愈合或再上皮化的完成对于瘢痕的形成和增生起到至关重要的作用，而目前有关这方面的研究尚少， 进一步明确上皮层细胞与成纤维细胞之间确切的信号传递通路，寻找能引起成纤维细胞凋亡的关键因素，应是今后研究的一个重点。

其次，病理性瘢痕多发于胸骨前以及肩胛区等特殊部位，且呈现出“蝴蝶状”“蟹钳状”以及“哑铃状”等特征性的表现，张力无疑是导致瘢痕或瘢痕增生的最关键的影响因素。反之，局部张力的降低即可明显降低病理性瘢痕的发生。Gurtner等[3]在动物实验和I期临床研究中发现，在腹部切口周围区域应用硅胶元件减弱腹壁成形术后局部外在张力可明显抑制瘢痕的形成，从而改善其外观。研究表明，人类皮肤对机械作用力有着精确的敏感性和反应性，几乎皮肤中所有的组成细胞都可对机械作用力发生反应[4]，并通过TGF- β/ Smad，整合素(intergrin)和钙离子信号通路参与瘢痕形成和增生，其中关键的作用环节为成纤维细胞的大量活化而生成肌成纤维细胞(myofibroblast)，后者通过α 平滑肌肌动蛋白的表达获得收缩特性，进一步产生促纤维生长因子，并通过黏着斑激酶(FAK)等信号通路完成以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质的合成分泌[5]。因此，除了从减小皮肤外部环境应力的途径防治瘢痕外，进一步精确调控张力诱导的组织和细胞内信号转导途径，尤其是从肌成纤维细胞调控的关键靶点入手阻断瘢痕形成和增生，亦应成为今后研究的另一个重点。

迄今为止，在瘢痕控制方面取得的最令人满意的结果无疑是对转化生长因子- β(TGF- β)与瘢痕关系的研究。大量实验表明，提高TGF- β1和TGF- β2的水平可显著加重瘢痕形成，而TGF- β3则可通过中和TGF- β共同受体阻断信号通路的传导而抑制瘢痕的产生，后者主要在胚胎期皮肤内高表达，在出生后动物皮肤内表达则相对不足[1]。基于此机制而生产的人工合成的转化生长因子TGF- β3阿伏特明(avotermin)已进入Ⅲ期临床实验阶段[6]。第1、2阶段的临床试验证明，在伤后24 h内，于伤口边缘皮下注射低剂量的阿伏特明可促进健康皮肤再生，显著改善瘢痕外观，具有加快和永久改善瘢痕的潜力[7]。尽管人们希望去进一步通过寻找瘢痕调控中的关键因子来复制阿伏特明的成功，但从理论上分析却有些困难。首先，TGF- β在伤口初期直到瘢痕形成的全过程均保持高表达，并且持续发挥了促炎症和胶原合成两大关键作用，从现有研究进展分析没有其他哪种细胞因子在瘢痕的形成过程中起到如此重要的作用。

因此，从整体上分析并把握瘢痕防治研究的策略，对我们今后的工作具有重要的意义。

1 尽量由信号调控的上游发挥作用

瘢痕形成是一个由多种细胞参与，多种细胞因子介导，多条信号通路转导的复杂过程，在各种信号向下传递的过程中会有信号通路之间的交叉协同作用和级联放大效应，这也就不难解释调控信号传导的上游因子其效率或效果一定比阻断其下游通路的作用要强。

对比胚胎无瘢痕愈合和出生后动物瘢痕修复的差异，除了两者皮肤结构、生长环境的差异外，从修复过程上看最重要的区别在于后者存在早期炎症反应阶段[8]。虽然从进化角度分析早期炎症反应对伤口自身清除坏死组织以及对抗细菌方面具有进步意义，但却对瘢痕的形成起到至关重要的影响。临床上可观察到口腔黏膜的瘢痕比皮肤要小，在猪动物模型上进一步对比研究发现，口腔黏膜早期炎症是一个快速的一过性的反应过程，而同样的皮肤伤口则是一个持久的炎症反应过程，同样提示黏膜的无瘢痕或少瘢痕愈合与相对短暂的炎症反应密切相关[9]。因此，从启动环节抑制炎症反应可以最大效率的抑制瘢痕的形成。这从瘢痕治疗的最佳时机就可以得到佐证。如在前期临床试验中，阿伏特明推荐的最佳给药时间是在伤后24 h内，且大多注射是在手术后即时进行的。在应用手术切除加术后放射治疗瘢痕疙瘩的临床研究中，国内外的多个作者均报道，手术后24 h内即开始第1次放射治疗的效果最好，且复发率最低[10- 11]。

依据同样的思路，一些能抑制早期炎症反应的药物均显示了对抗瘢痕的良好应用前景。如IL- 10能通过抑制伤口早期中性粒细胞和巨噬细胞的趋化聚集而抑制炎症反应。在IL- 10基因敲除的小鼠胚胎模型上发现，皮肤损伤后的瘢痕愈合将取代正常的无瘢痕愈合过程。相反，在动物实验和1次Ⅱ期临床试验中均表明，伤口局部添加外源性IL- 10能显著改善瘢痕的外观[12]。类似的探索还包括一些非甾体抗炎药物的应用,如cox- 2通路阻断剂以及免疫抑制剂他可莫司等[13]。

2 预防为主，多环节多靶点协同治疗

基于瘢痕形成后就无法逆转回复到正常皮肤的原理，对于瘢痕的最佳治疗显然在于预防，防止瘢痕形成或者预防瘢痕增生，同样体现了从源头或上游信号通路调控瘢痕反应的策略。但在实践中，虽然从源头抑制瘢痕能取得最佳效率，但由于瘢痕形成过程参与的细胞、因子和化学信号众多，就像一个错综复杂的网络，在现有措施还不能对某一关键环节完全阻断的情况下，从多个靶点进行协同治疗无疑能显著增强疗效。目前，临床上对于病理性瘢痕的一些有效治疗无不体现了这一策略的优势。如瘢痕内注射甾体类固醇激素能通过显著的抗炎及抗胶原生成的作用而对抗瘢痕增生，已作为瘢痕疙瘩的一线治疗和增生性瘢痕的二线治疗，但单独应用激素注射疗法,其不良反应和复发率均较高，如果联合辅助应用5- 氟尿嘧啶(主要通过抗成纤维细胞的增殖来发挥协同作用)则能显著提高疗效，同时还能减少复发和各自不良反应的发生，已得到广泛认可和应用。最新的临床研究还发现，当前两种疗法进一步联合应用脉冲染料激光(pulsed dye laser， PDL)时疗效还会更佳，而后者则主要发挥对于瘢痕血管的抑制作用[14]。另外，贝伐单抗是第一个通过美国食品和药物管理局批准的血管生成抑制剂，同样可通过抑制增生瘢痕中的微血管靶点发挥很好的协同抗瘢痕的作用[15]。除了在病理性瘢痕治疗中应遵循上述策略外，在无瘢痕愈合研究中仍可借鉴这一思路，即在现有条件下对多种药物和方法联合应用。阿伏特明+IL- 10(阻断早期炎症反应)+针对成纤维细胞的基因治疗[16]，同时应用外用装置消除张力，通过多环节多靶点协同抑制瘢痕的形成，必将大大推进无瘢痕愈合过程的实现。

3 注重新的技术和新的药物的探索

随着科学的进步，各种新兴技术为临床上各异的瘢痕提供了新的选择。如点阵激光和微等离子体(plasma)的应用，主要通过光热或射频能量重塑瘢痕内胶原纤维的含量和比例，以达到改善瘢痕尤其是表浅性瘢痕的目的[17- 18]。在药物方面，多种其他领域的药物在瘢痕治疗方面也显示出一定的应用前景，如血管紧张素酶抑制剂、A型肉毒毒素、咪喹莫特、曲尼司特等，其中A型肉毒毒素不论在体外细胞培养、动物实验以及初步临床应用中均显示出抑制瘢痕生长的确切疗效[19- 20]，继续研究其作用机制并设计更加严谨的临床试验进行验证，均是值得进一步探索的未知领域。

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200003 上海，第二军医大学长征医院 整形外科

江 华(1962- )，男，安徽黄山人，教授，主任医师，博士生导师.

10.3969/j.issn.1673- 7040.2015.03.001

2015- 02- 04)