女性高血压

王翔凌 何青

作者单位：100730北京医院心内科

目前心血管疾病已成为全世界范围内人类的主要死亡原因之一，占女性所有疾病死因的近1/3，包括美国在内的许多国家每年心血管疾病相关死亡女性高于男性[1]。其中，作为心血管疾病主要危险因素之一的高血压，女性因为受年龄、月经周期、生育、绝经及特殊用药等影响，较男性更为复杂，具有一定的特殊性。2013年欧洲高血压协会（ESH）及欧洲心脏病学会（ESC）联合发布了高血压管理指南[2]，对女性高血压的诊疗提出了更新的科学建议，以指导临床实践。女性高血压的特点、影响因素、治疗及某些特殊类型高血压的诊治值得临床医生重点关注。

1 女性高血压的流行病学概况

美国国家健康与营养调查（the National Health and Nutrition Evaluation Survey，NHANES） 2009—2012年数据资料显示，在20岁以上人群中，青年时期（20～44岁）男性高血压患病率高于女性（11.2%比8.7%），至65岁以后女性高血压患病率超过男性，男性与女性的高血压发生率在65～74岁年龄组为61.7%和66.7%，75岁以上年龄组为75.1%和79.3%[3]。加拿大2007—2009年的健康报告调查资料显示，20～39岁、40～59岁年龄段女性平均收缩压及舒张压均低于同龄男性（分别为101.4/67.1 mmHg比 109.9/71.5 mmHg，111.7/71.9 mmHg 比 116.5/71.9 mmHg），而60岁以后女性平均收缩压126.9 mmHg高于男性122.4mmHg，舒张压71.7 mmHg仍低于男性73.8 mmHg[4]。2013年美国心脏病和卒中统计数据显示，未绝经女性的高血压患病率低于同龄男性，绝经后女性高血压患病率随年龄逐渐升高，且血压增高速度超过男性，但治疗率随年龄增长基本持平，控制率却逐渐下降[5]。

我国共进行四次全国性大规模高血压患病率调查，《中国心血管病报告2013》中显示，2012年我国45岁以下女性高血压患病率总体低于男性，45～49岁年龄段男女患病率基本持平，但50岁以上的女性高血压患病率反超过男性，与我国女性绝经年龄早于欧美女性符合，而我国女性高血压治疗率（27.7%）和控制率（6.5%）明显低于欧美国家，特别是18～44岁的女性控制率更低，仅为3.8%[6]。亚洲国际心血管病合作研究（InterASIA）对15 540例35～74岁的中国人群调查显示，男、女高血压总体患病率接近（28.6%比25.8%），65岁以上女性高血压的患病率高于男性（50.2%比47.3%）[7]。中国国家糖尿病与代谢紊乱研究组进行2007—2008年高血压患病率的研究资料显示，＞20岁成人高血压患病率男性整体高于女性（29.2%比24.1%），50岁以下高血压患病率男性高于女性，60岁以上女性高血压患病率高于男性（51.2%比50.9%），女性患者知晓率、控制率及达标率均高于男性。年轻女性的收缩压水平低于男性，至60岁以上女性才超过男性（60～69岁组，134.9 mmHg比133.6 mmHg），而舒张压则一直低于男性（60～69岁组，80.3 mmHg比81.7 mmHg）。患病率表现为北高南低（31.2%比20.7%），发达地区高于不发达地区（31.3%比20.3%），城市与农村的差异明显缩小均为24%。此外，其他研究也显示韩国、泰国和台湾的女性高血压发病率最低，波兰的女性高血压患病率最高[8]。

2 女性高血压的特点和发病机制

流行病学资料显示女性血压具有随月经周期而波动、随年龄增长而变化的特点，女性高血压的患病率、知晓率、治疗率及控制率也存在性别和地域差异，除原发性高血压的相关因素如不良饮食习惯、吸烟、超重、环境及遗传等，女性体内激素在维持血压稳定和女性高血压发生方面具有重要作用。

2.1 性激素对血压的影响

2.1.1 雌激素及其受体对血压的影响 雌激素通过作用其经典雌激素核受体（nuclear estrogen receptor，nER,ERα/β） 和 雌 激 素 膜 性 受 体（membranous estrogen receptor，mER）、G 蛋白耦联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor 1，GPER）以扩血管和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性来调节血压[9]。雌激素还通过抑制肥胖、降低盐敏感性、调节自主神经活动等来降血压。

研究表明，雌激素扩血管作用主要通过两个途径实现：（1）血管平滑肌途径：雌激素作用于血管平滑肌细胞的雌激素受体GPER，抑制Ca2+细胞内流，松弛血管平滑肌细胞而舒张血管；（2）内皮细胞途径：雌激素可增加内皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的基因表达，促进一氧化氮（nitric oxide，NO）和内皮依赖性超极化因子（endotheliumderived hyper polarizing factor，EDHF）的产生，引起内皮依赖性血管舒张反应[10]。雌激素还可升高前列环素合成酶水平而增加前列环素（prostacyclin，PGI2）产生；抑制缩血管物质内皮素（endothelin，ET）产生，从而舒张血管。

此外，雌激素及其受体通过下调和抑制血管紧张素受体表达，降低血管紧张素转化酶表达和活性，抑制RAAS系统激活，抑制血管收缩而降压[11]。雌激素还可作用于头端延髓腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RⅤLM）的雌激素相关受体，导致局部RAAS和NO/NOS异常变化而调控血压[12]。

2.1.2 雄激素及其受体对血压的影响 雄激素一方面通过上调RAAS系统，刺激肾素原产生，增加血管紧张素Ⅱ受体的表达，从而激活RAAS系统，增强血管和肾血管阻力对血管紧张素Ⅱ的反应升高血压；另一方面通过内皮依赖机制调节血管内皮细胞释放ET，降低NO的生物合成，改变血管紧张性。同时，雄激素可通过细胞膜上特殊的雄激素受体介导对动脉血管的直接调节作用[13]，加剧高血压的发展。

女性体内雌激素水平随月经周期呈现相应变化；随年龄增加，围绝经期和绝经后雌激素水平、雌激素/雄激素比值发生明显变化，导致雌激素在扩血管、抑制儿茶酚胺分泌、降低RAAS活性等方面的作用降低，血压升高；而雄激素水平增加，可激活RAAS系统、内皮素系统，增加交感兴奋性，导致血压随月经周期波动，造成围绝经期高血压，例如女性滤泡期的舒张压要显著高于黄体期。

2.1.3 肥胖及瘦素（leptin）对血压的影响 无论青春期、妊娠期，还是围绝经期，女性高血压与肥胖显著相关。既往加拿大健康调查研究数据证实在肥胖儿童和青少年中，体质指数（body mass index，BMI）对血压的影响显而易见。肥胖青少年组的收缩压比正常体重青少年组平均高7.6 mmHg。肥胖对年轻女孩血压的影响早于男孩[14]。BMI在35～40 kg/m2的女性合并先兆子痫的发生率高于正常BMI女性。围绝经期女性高血压与年龄、BMI增高相关。肥胖与高血压二者潜在的联系包括：代谢异常、内皮及血管功能异常、神经内分泌失衡、钠潴留、肾小球高滤过率、蛋白尿以及免疫炎症反应异常。

Ostchega等[15]根据美国NHANES 2007—2010年数据，证实经BMI矫正的腹部脂肪与高血压呈独立相关。腹部脂肪组织是分泌脂联素、瘦素、抵抗素、TNF和IL-6等分子或激素的部位，肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和瘦素抵抗有关，造成慢性高胰岛素血症或慢性高瘦素血症。研究证实女性绝经后体质量增加，腹部内脏脂肪增多，高血压和糖尿病患病率增高均与瘦素水平相关[16]。Olszanecka等[17]研究发现，围绝经期女性的血压水平与腰围、瘦素水平呈正相关，提示瘦素作为脂源性激素之一，在肥胖与围绝经期高血压的发病过程中可能发挥一定作用。瘦素具有增加交感神经兴奋性及钠离子重吸收作用，可使RAAS激活、交感兴奋性增加、炎症介质增加、氧化应激和降低内皮细胞舒血管活性，导致血压升高[18]。

2.2 其他因素对血压的影响

2.2.1 种族、遗传和继发疾病 2009—2012年NHANES调查显示，非西班牙裔白人女性的高血压患病率为27.5%，墨西哥裔女性为29.3%，而非西班牙裔黑人女性为44.2%，提示女性高血压存在种族差异。高血压患者阳性家族史常见，且高血压遗传率在30% ～50%。女性高血压与β1和α2肾上腺受体基因多态性、滤泡刺激激素受体突变及血红素加氧酶（HO）系统相关[19]。此外，肾动脉肌纤维发育不良、多发性大动脉炎、系统性红斑狼疮等疾病可导致继发性高血压，而此类疾病以女性多见。

2.2.2 不良生活习惯 不健康饮食、运动不足、吸烟、睡眠不足等不良生活习惯可影响女性血压。高钠低钾饮食已明确证实与高血压相关，而对于绝经期后女性患者，盐敏感性明显增加，利尿剂对女性降压效果优于男性。GenSalt研究发现雌激素受体ER1的基因表达与男性盐敏感相关，提示其可能为男女盐敏感性不同的原因[20]。护士健康研究（the Nurse′s Health StudyⅡ）数据显示，女性日常饮食中的钙和镁摄入量与高血压发病呈负相关，而BMI的增加和酒精摄入增多则增加高血压的发病率，摄入叶酸能够降低血压[21]。女性高血压还与吸烟、睡眠时间过短有关[22]，主要机制可能为吸烟和睡眠时间过短均可导致交感神经系统激活而升高血压，而吸烟还可导致血小板激活、血管痉挛、血液黏滞度增加等造成血压升高。

3 女性高血压的治疗

无论国内或国外高血压指南均未提出高血压治疗目标上存在性别差异，治疗目标与年龄及合并疾病有关。根据2013年ESH/ESC高血压指南的推荐：降压目标值为＜140/90 mmHg，糖尿病患者舒张压须尽可能控制＜85 mmHg；老年人应将收缩压控制＜140～150 mmHg，而80岁以下的健康老年人应尽可能＜140 mmHg。女性高血压的治疗也同样包括非药物治疗和药物治疗，但由于女性某些特殊的生理时期，在选择药物治疗种类上有所不同，而药物治疗的时机也与女性患者年龄、病理生理状态、血压水平及合并疾病等多种因素有关，并非越早越好。

3.1 非药物治疗

无论是青年女性还是绝经期女性，由于运动少、碳水化合物摄入过量，体重增加趋势突出，因此控制和减轻体重显得尤为重要。通过增加有氧锻炼，调整饮食结构，减少糖类、饮料、油炸食品摄入等方式有利于体重控制。其中指南推荐的生活方式调整包括：（1）限盐：每人摄入食盐5 ～6 g/d；（2）限酒：女性患者不超过10～20 g/d；（3）调整饮食结构，增加蔬菜、水果的比例和低脂饮食；（4）减重并维持BMI＜25 kg/m2、女性腰围 ＜88 cm；（5）规律锻炼；（6）戒烟等。同时，女性由于情绪易于波动等特点，减轻心理压力，调整情绪状态，改善睡眠等也十分重要。

3.2 药物治疗

虽然药物治疗种类和时机有所不同，但目前未发现降压药物疗效存在性别差异，各指南也并没有基于性别对治疗目标或是药物种类有特别的推荐。无论我国2010年高血压指南还是国外指南，如2013年ESH/ESC血压管理指南，对于女性高血压患者钙拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、利尿剂和 β 受体阻滞剂五类降压药均可用于单药或联合治疗，但选择时应注意年龄、种族、遗传、激素水平等对女性高血压的影响，考虑特殊类型女性高血压治疗的用药原则，例如：β受体阻滞剂有利于情绪易于激动的女性患者抑制交感神经兴奋增加对血压的影响，而绝经期女性由于RAAS系统的激活及盐敏感性的变化，ACEI/ARB类药物及利尿剂可以选择，结合患者危险分层制订综合具体的个体化治疗方案。

在降压药物的选择上还应充分考虑降压药物的不良反应在性别上的差异，如ACEI或ARB类药物，由于其可能的致畸作用，所以对于妊娠期、计划妊娠及哺乳期女性应禁用，此期可选择具有α效应的β受体阻滞剂拉贝洛尔降压治疗；女性应用ACEI类药物干咳不良反应的发生率是男性的3倍。

除传统的降压药物外，由于雌激素对血压的影响及女性围绝经期各种表现和生理机制研究的深入，使得激素替代治疗（hormone replacement treatment，HRT）成为热点。虽然HRT可缓解围绝经期的一些临床症状，但其对绝经期女性高血压的治疗效果仍存在许多争议。大多数研究显示HRT不仅不能降低绝经后血压水平，还可能增加心血管疾病、血栓和癌症的风险。因此，目前不推荐HRT用于绝经女性心血管疾病的预防和高血压患者的辅助降压。

4 女性特殊类型高血压的表现及治疗

4.1 经前期紧张综合征性高血压

经前期紧张综合征指女性在黄体期（月经前1～10 d）反复出现的乏力、烦躁、抑郁以及经前2～3 d体重轻度增加、水肿和血压轻度升高等影响日常生活和工作的躯体、精神和行为方面改变的综合征。发生机制可能与黄体期女性体内雌、孕激素分泌水平较高，导致水钠潴留、RAAS系统激活及神经末梢儿茶酚胺蓄积而使血压升高有关。治疗以非药物治疗为主，如清淡饮食、适当运动、调节情绪等，如血压明显升高可于每次经前1～2 d、经期和经后1～2 d加用利尿剂治疗，必要时可给予适量镇静治疗。

4.2 避孕药物相关性高血压

口服避孕药物（oral contraceptive drugs，OC）由人工合成的雌激素和孕激素配制成。其中单纯孕激素OC对血压影响不大，但含雌激素的复方OC可通过促进肝脏合成血管紧张素原、刺激肾上腺皮质激素释放、水钠潴留、增加胰岛素抵抗、RAAS系统激活及交感活性增加等导致血压升高。护士健康研究发现OC人群较非OC人群高血压风险明显增加（RR=1.8，95%CI：1.5 ～2.3）。 口服 OC 的女性应监测血压，约5%服药者可进展为轻度高血压，一旦血压升高，由于OC升血压的作用是可逆的，治疗可考虑停用OC，一般停用1～3个月后血压可完全正常，偶有高血压进展或恶化。高血压家族史、包括既往曾有妊娠高血压综合征（pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH）、隐匿性肾病、肥胖、中年＞35岁和OC应用的时限等可增加高血压的易感性。所以，用药期间应监测血压。2013年ESH/ESC在高血压指南中建议，大于35岁的女性使用OC时应评估心血管疾病风险，包括是否有高血压；不建议血压未控制的女性使用OC。

4.3 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）相关性高血压[23]

PCOS是一种以月经周期紊乱、雄激素水平增高及卵巢增大伴囊性改变为主的常见内分泌紊乱综合征，其发病率约15% ～20%。高雄激素血症和高胰岛素血症是PCOS两个最主要特征；高雄激素血症可加重PCOS患者已存在的胰岛素抵抗。临床表现为月经稀少或闭经、不孕、女性男性化（多毛、痤疮）。易合并肥胖、代谢综合征、高血压、血脂代谢异常、糖尿病、血浆纤维蛋白原活性抑制因子升高、冠状动脉钙化积分增加及超声检查颈动脉内中膜厚度增加。PCOS女性还经常发生精神异常包括抑郁、焦虑，双向情感障碍和暴饮暴食。血压升高主要与胰岛素抵抗导致交感系统激活、内分泌紊乱、心排出量增加、血管弹性下降等因素有关。治疗包括非药物治疗，如健康饮食、适当运动、科学减重等。药物治疗包括二甲双胍等增加胰岛素敏感性药物、克禄米芬促排卵药物、促性腺激素、口服药物形成人工周期。另外还有卵巢楔形切除和辅助生殖技术等。螺内酯和非那雄胺用于治疗雄激素过多引起的症状。

4.4 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病（hypertension disorder in pregnancy）是指妊娠妇女出现的血压异常增高，包括妊娠期高血压、子痫前期/子痫、妊娠合并慢性高血压和慢性高血压并发子痫前期/子痫等，其防治原则与非妊娠期慢性高血压显著不同，2012年中国医师协会高血压专业委员会及中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组分别发布了《妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识》[24]以及《妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）》[25]，来规范此类疾病的诊治；2013年ESH/ESC发布的指南中也针对此类特殊高血压进行了阐述。子痫前期/子痫是最常见的严重危害母婴健康的妊娠并发症，排孕妇死因的第2位。研究发现妊娠期高血压女性随后致死性心肌梗死的风险是妊娠期间血压正常女性的3倍，慢性肾脏病风险为2倍，缺血性心脏疾病、缺血性卒中和糖尿病风险增加45% ～60%[26]。

《妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）》对妊娠期高血压疾病进行了分类：（1）妊娠期高血压：妊娠期出现高血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，于产后12周恢复正常。尿蛋白为阴性。产后方可确诊。治疗措施包括：休息、镇静、监测母胎情况，酌情降压治疗。（2）妊娠合并慢性高血压：妊娠20周前收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，妊娠期无明显加重；或妊娠20周后首次诊断高血压并持续到产后12周以后。以降压治疗为主，注意子痫前期的发生。（3）子痫前期及子痫：女性妊娠20周后出现以血压升高、蛋白尿、水肿为症状表现的综合征称为子痫前期，分为轻度和重度。治疗以解痉，有指征的降压、补充胶体、利尿，密切监测母胎情况。（4）子痫：子痫前期患者出现抽搐则为子痫。治疗为控制抽搐，病情稳定后终止妊娠。（5）慢性高血压并发子痫前期：慢性高血压孕妇妊娠20周后出现蛋白尿≥0.3 g/24 h；或妊娠前有蛋白尿，妊娠后尿蛋白明显增加或血压进一步升高或出现血小板减少＜100×109/L。治疗以兼顾慢性高血压和子痫前期为主。

妊娠期高血压疾病的治疗目的是预防重度子痫前期和子痫的发生，降低母胎围产期发病率和死亡率，改善母婴预后。治疗基本原则：休息、镇静、解痉，有指征的降压、补充胶体、利尿，密切监测母胎情况，适时终止妊娠。对于妊娠期高血压的治疗，首先应评估妊娠期血压增高对母亲和胎儿的影响，妊娠期初始3个月内血压≥160/100 mmHg以上建议终止妊娠；其次，非药物策略（限盐、富钾饮食、适当活动、情绪放松）是治疗基础，非药物治疗未达标时考虑药物治疗。2012年《妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识》结合国际妊娠期高血压疾病的相关指南，认为血压轻度升高＜150/90 mmHg的孕妇可密切观察，暂不应用降压药物治疗。当收缩压≥150 mmHg和（或）舒张压≥100 mmHg或出现靶器官受损时考虑药物治疗。妊娠前已接受降压药物治疗的慢性高血压患者，应将血压控制在适当水平，避免低血压的发生。2013年ESH/ESC发布的《动脉高血压管理指南》认为妊娠期血压≥160/110 mmHg时应用降压药物治疗，但妊娠期血压≥140/90 mmHg合并以下情况，应早期降压治疗，包括：（1）妊娠期高血压（伴或不伴蛋白尿）；（2）原先存在的高血压与妊娠高血压重叠；（3）妊娠期间高血压导致有（无）症状的器官损伤。

最后，妊娠全程不得使用ACEI、ARB及肾素抑制剂，在妊娠初期3个月内尽可能不服降压药物，5～7个月内可以选用拉贝洛尔，7～10个月可加用硝苯地平和小剂量甲基多巴。β受体阻滞剂（早孕期间给药可能阻碍胎儿生长）和利尿剂（降低血容量）使用应该谨慎。在危急时刻（先兆子痫）应选择静脉使用硝普钠或硝酸甘油联合口服拉贝洛尔。

哺乳期女性高血压根据血压情况及哺乳需求选择治疗方案，血压水平不高时，可在严密观察血压情况下予以非药物治疗；哺乳终止后重新评估再定。血压水平很高有药物治疗指征，应选择小剂量CCB、甲基多巴、β受体阻滞剂等药物治疗，禁用ACEI/ARB类药物，利尿剂减少母乳分泌甚至闭乳，有哺乳需求女性不能使用。

4.5 围绝经期高血压

围绝经期指女性从出现阵发性潮热、出汗、睡眠不好、头痛头晕、性情急躁、血压不稳定等内分泌紊乱的症候群到绝经期的一段时期。围绝经期女性血压升高主要由于女性卵巢功能衰退使内源性雌激素水平下降，而卵巢和肾上腺仍分泌睾酮和雄烯二酮，雌雄激素比例失调，继发促性腺激素分泌增多，自主神经系统功能紊乱，导致胰岛素抵抗，激活交感神经系统升高血压。此外，更年期女性精神、神经功能失调也造成血压波动。β受体阻滞剂和盐酸维拉帕米缓释片可改善交感神经兴奋对高血压的影响，可用于围绝经期女性高血压的治疗；ACEI或ARB也可降低由于低雌激素诱发的RAAS系统激活而达到降压目的。

由于围绝经期女性可出现一系列不适表现，均与雌激素水平下降有关，故HRT开始用于此类患者的治疗，但研究结果对于高血压的治疗来说并不尽如人意。两项随机前瞻性试验妇女健康倡议（women′s health initiative，WHI）[27]及心脏与雌激素/孕激素替代研究（the heart and estrogen/progestin replacement study，HERS）I、Ⅱ期[28]的结果显示，HRT实际上可能增加绝经后妇女发生心血管疾病的风险，同时部分临床试验还表明HRT可能会增加绝经后女性的卒中、深静脉血栓等并发症的风险。Chiu等[29]发现使用HRT后高血压风险增加与年龄及激素应用时间有关。年龄低于61岁的女性使用HRT与年龄在62～70岁之间的女性比较，高血压的风险增加分别为58～59%和26%；而在年龄＜56岁的女性中，应用绝经期激素治疗时间超过10年与少于2年相比，高血压的风险分别增加了3倍多和0.07%。因此，HRT和选择性雌激素受体调节剂不宜用于心血管疾病的预防，如果需要治疗严重的更年期症状，需权衡获益/风险比。

综上所述，女性的血压水平一生中受到年龄、种族、遗传、生活方式、激素水平、BMI等多种因素影响，不仅血压波动性大于男性，其复杂程度也高于男性。但临床上其心血管疾病风险一直被低估，因此对于女性高血压患者，特别是特殊类型高血压，如妊娠期及围绝经期高血压患者，应充分了解女性激素分泌特点和机制，全面评估风险获益，选择合理化、个体化的综合治疗。