冠状动脉功能学评价与女性心肌缺血

郭丽君

作者单位：100191北京大学第三医院心内科

心血管疾病已成为人类疾病死亡的首要原因。据国外资料显示，尽管缺血性心脏病的发病率和死亡率在男性已呈下降趋势，但在女性却并没有改变。与男性相比，有胸痛、伴或不伴心肌缺血客观证据的女性患者具有更多相对正常的冠状动脉造影影像，即较少存在限制血流的冠状动脉狭窄性病变，同时，更多被证实伴有微循环功能失调，且此类患者临床预后更差[1-2]。这些均提示，我们对女性心肌缺血的机制、临床表现、评估和处理的认识仍待提高。

1 冠状动脉循环及其功能调节

冠状动脉循环在功能上可以分成3个部分：（1）前部即心外膜冠状动脉，管腔直径500 μm～5 mm，正常状态下对血流产生的阻力可忽略不计，主动脉压力经心外膜冠状动脉传导并不发生压力丢失。当心外膜冠状动脉发生解剖狭窄时会产生跨狭窄的压力阶差，使血流灌注压降低；（2）中部为毛细血管前动脉，直径100～500 μm，血流沿其传导可产生中等强度的压力丢失，参与冠状动脉循环阻力的部分构成。毛细血管前动脉不受血管活性代谢物质的调节，其功能是当灌注压或血流在一定范围内变化时，通过肌原性控制机制（myogenic control mechanisms）调节内径变化来维持毛细血管源头压力恒定；（3）最后部分是肌内毛细血管，直径＜100 μm，血流跨此部分传导产生明显的压力丢失，被定义为阻力血管，正常时具有很高的静态张力和储备功能。肌内毛细血管对心肌代谢产生的血管活性物质和血管扩张药物有很强的反应[2]。冠状动脉循环任一部分或联合发生结构和（或）功能异常，都可诱发心肌缺血，并且各部分相互作用，使心肌缺血的评价及区分各部分的作用变得极其复杂。

2 女性心肌缺血的冠状动脉循环及病理生理学基础

与男性相比，女性缺血性心脏病患者较少有限制血流的阻塞性心外膜冠状动脉狭窄和广泛的动脉粥样硬化，而其他引起心肌缺血的因素（冠状动脉痉挛、自发夹层、微循环异常和血栓等）在女性更常见。一组在有症状的女性患者中的研究提示，40%的女性患者存在微血管对腺苷反应异常，而并非固定冠状动脉狭窄[3]。

不同的药物可用于区分微血管异常的受损部位，如对乙酰胆碱的异常反应提示受损在内皮，而对非内皮依赖性药物（腺苷、双嘧达莫和罂粟碱）反应异常则说明受损位于血管平滑肌[2]。在正常心外膜冠状动脉的女性患者中研究发现，一部分患者只存在对腺苷的反应异常，而无论是用乙酰胆碱还是用罂粟碱评价的相对流量储备均在正常范围[4]。这一结果提示，在某些患者，腺苷可能不能诱发微循环最大程度扩张。

冠状动脉血管交感神经α受体旁路激活可以削弱微循环血管对血管扩张刺激的反应，研究发现在使用α肾上腺素受体阻滞剂时，双嘧达莫可诱发冠状动脉血流量增加超过40%[5]。内皮素1的作用类似于交感神经α受体激活。

毛细血管前动脉结构异常产生明显的压力丢失时，会消耗阻力血管的血流储备功能，表现为心内膜下心肌缺血而发生心绞痛，但近心外膜面的心肌血流量增加，即所谓跨心肌冠状动脉“窃血”。这种现象的存在可能提示受损位于毛细血管前动脉。

雌激素可通过内皮依赖和非内皮依赖机制发挥冠状动脉扩张作用[6]，前者是因为雌激素可以增加一氧化氮生成，后者是基于血管平滑肌细胞膜上的雌激素受体实现。绝经后女性雌激素水平降低，丢失了这种冠状动脉的内源性保护作用。WISE研究中近半数的女性存在乙酰胆碱定义的内皮功能异常。研究显示，补充17-β雌二醇能减少有微循环功能异常患者的心绞痛发作频率，并可改善患者的活动耐力[7]。内皮功能异常的女性患者遇到情绪刺激时更易诱发交感神经兴奋。动物实验研究提示，雌激素可以削弱情绪张力诱发的心肌损害。

上述几个层面提示，女性心肌缺血的机制、评价和处理可能更加复杂。

3 女性心肌缺血的功能学评价

在临床上，医师和患者关注更多的是心外膜冠状动脉粥样硬化狭窄所诱发的心肌缺血，而忽略了微循环血管的生理调节及其异常对心肌缺血的作用，这在女性可能更为重要。

如前所述则不难理解，心肌缺血是冠状动脉循环各个部分整体参与调控的综合结果。冠状动脉流量（流速）储备（coronary flow reserve，CFR）反映整体冠状动脉循环对心肌缺血的影响；心肌流量储备分数（fraction flow reserve，FFR）只反映心外膜冠状动脉病变对心肌缺血的作用；心肌微循环阻力指数（index microvascular resistance，IMR）是评价微循环功能异常的特异性参数。临床上，我们可以结合微循环血管扩张剂的使用，进一步区分微循环受损的部位和机制。

3.1 CFR

CFR即充血相与静态相的流量比值，正常时充血相的流量应是静态时的4～6倍。目前，在临床上CFR可以通过Doppler导丝、冠状动脉内压力、温度导丝以及经胸Doppler超声技术获得。当心外膜冠状动脉正常时，CFR＜2.5提示微循环功能异常。WISE研究中160例有心绞痛而无阻塞性心外膜冠状动脉病变的女性患者，其中45%有对腺苷的异常微循环反应，即CFR降低，CFR＜2.3的患者5年恶性事件累积发生率为27%，明显高于CFR≥2.3的患者[8]。除微循环功能异常外，WISE研究还发现4%的无阻塞性心外膜冠状动脉病变的女性患者存在乙酰胆碱诱发的心外膜冠状动脉痉挛[2]。这些均提示对女性心肌缺血的评价不应局限于心外膜冠状动脉固定性解剖狭窄的存在。

3.2 FFR

FFR是评价心外膜冠状动脉狭窄的特异性参数，简化定义为药物诱发心肌最大充血状态下（心肌微循环阻力小到忽略不计且恒定）的狭窄远端冠状动脉内平均压（Pd）与冠状动脉口部主动脉平均压（Pa）的比值。微循环对使用药物反应异常，则FFR值假性增高而低估病变的严重程度。新近一些资料显示，女性在冠状动脉病变程度相同时的FFR值高于男性。Kim等[9]分析FAME研究FFR亚组资料发现，女性患者FFR值确实高于男性（0.75±0.18比0.71±0.17），FFR＜0.80的患者比例，在冠状动脉直径狭窄50% ～70%、70% ～90%的病变中，女性与男性患者分别为21.1%与39.5%和71.9%与82.0%。Mayo临床2002—2009年的注册资料[10]也显示，女性FFR值高于男性；同时，FFR＜0.75的患者中，女性的死亡或心肌梗死发生率也显著高于男性；更值得注意地是与FFR＞0.80比较，推迟FFR 0.75～0.80病变患者的经皮冠状动脉介入治疗，女性的死亡或心肌梗死发生率明显增高，而男性只增加血运重建率。解释这种想象，除女性的心脏质量较小等因素外，最主要的原因是近一半的女性存在微循环异常。然而，由于女性的微循环异常并不成比例，因此，目前还没有资料提示女性应该采用FFR＞0.80的缺血临界值。目前建议，基于FFR的理论基础和微循环调节机制，对有造影临界病变和FFR临界值（0.75～0.83）的女性，首先，应重复测量FFR，必要时适当加大腺苷等药物用量（如腺苷静脉输注由通常的140 μg·min-1·kg-1增加至180 μg·min-1·kg-1）或在静脉腺苷输注时增加冠状动脉内给药；第二，使用不同作用机制的血管扩张剂，因为血流阻力可以来自微循环的不同部位，如心内膜下和心肌内毛细血管前动脉和毛细血管，不同部位微循环的调节机制不同。

3.3 IMR

根据Ohm′s定律，微循环阻力等于微循环两侧压力阶差除以血流。IMR被定义为心肌最大充血状态下，狭窄远端血管内压力除以血流转运时间（Tmn）的倒数，即 IMR=Pd ×Tmn。 Pd 和 Tmn（热稀释原理）可用压力/温度导丝测得。IMR可定量评价心肌微循环状态。Ng等[11]的研究表明，IMR不受血流动力学变化的影响，重复性强。在急性心肌梗死患者中的研究显示，IMR升高与心脏磁共振成像评价的微血管阻塞（microvascular obstruction）具有较好的一致性；直接经皮冠状动脉介入治疗术后即刻IMR值增高与心肌坏死程度、心功能状态及预后密切相关[12]。一组在139例有胸痛而无阻塞性冠状动脉病变的患者中的研究发现，以IMR≥25定义微循环异常，21.2%的患者的胸痛仅与微循环异常有关[13]。目前，针对女性IMR的应用尚缺乏资料。

4 小结

微循环功能异常的评价可以帮助我们正确诊断女性心肌缺血，并制定合理的治疗策略。只根据冠状动脉造影结果决定女性是否存在心肌缺血，甚至基于FFR判断心肌缺血的严重性，均有可能低估女性心肌缺血的存在和程度，而即使对冠状动脉病变行经皮冠状动脉介入治疗等干预，女性患者的预后也较男性差。针对微循环的药物治疗，如雷诺嗪、尼卡地尔等会给患者带来更多的胸痛症状缓解和活动耐力提高[14]。

综上考虑，诊断女性胸痛患者心肌缺血，应全面评价冠状动脉循环的结构和功能，整体分析心外膜和微循环间的相互影响，结合循环结构和功能的调节机制，选择正确的药物和（或）技术方法，准确定义心肌缺血及其严重程度，制定正确的治疗策略，改善患者的预后。