非感染性冠状动脉炎的研究进展

摘要 冠状动脉炎是一种特殊类型的血管炎，是引起冠状动脉性心脏病的少见原因，容易被临床医生忽视。成人心脏科常遇到的非感染性冠状动脉炎包括：系统性血管炎的冠状动脉受累（大动脉炎和巨细胞动脉炎）以及累及冠状动脉的单器官的血管炎（孤立性主动脉炎、嗜酸性冠状动脉炎和Kounis综合征）。它们具有各自的流行病学特点、病理基础、临床表现、治疗措施和预后，本文针对以上内容进行了系统回顾和总结，以加深大家对该类疾病的认识。

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

作者简介： 高国峰 住院医师 博士 主要从事心内科临床工作 Email: ggf03@163.com 通讯作者：吴元 Email:WuYuan9898@sina.com

冠状动脉性心脏病是严重威胁人类健康的疾病，首要的病因是冠状动脉粥样硬化，随着研究的深入，它的发病机制和防治措施已被人们更加深入的认识。除了冠状动脉粥样硬化外，还有其他一些少见的非动脉粥样硬化原因的冠状动脉性心脏病，可导致缺血性心脏病，其中包括冠状动脉炎。由于发病人群与冠状动脉粥样硬化性心脏病有重叠，临床表现和造影特点很多时候不具备特异性特征，冠状动脉炎常常被漏诊或误诊。但冠状动脉炎的治疗方法又与冠状动脉粥样硬化性心脏病有所不同，支架置入的效果不佳，有时支架置入反而对患者的预后带来不利的影响，所以这类疾病应当得到心脏科医生更多的重视。冠状动脉炎是一种特殊类型的血管炎，血管炎是以血管壁的炎症反应为首要特征的，炎症反应至少存在于整个疾病过程的某一时期 [1]。血管炎可以根据病因分为感染性血管炎和非感染性血管炎，前者是指直接由于病原体侵袭和增殖而导致的血管壁炎症反应，后者恰恰相反。冠状动脉炎也可由感染所致，即感染性冠状动脉炎(ICA )，病原体包括细菌、真菌、梅毒螺旋体、病毒等。本文总结了成人心脏科常遇到的非感染性冠状动脉炎的分类、临床特征和诊治原则。

1 系统性血管炎的冠状动脉受累

所有类型的系统性血管炎均可累及冠状动脉 [2]，其中大动脉炎（TAK）和巨细胞动脉炎（GCA）一般只累及心外膜下冠状动脉，而包括结节性多动脉炎（PAN）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、白塞病（BD）等中小血管炎,既可累及心外膜下冠状动脉，也可累及冠状动脉微循环。下面阐述在心脏科临床中易遇到的大动脉炎和巨细胞动脉炎。

1.1 大动脉炎

文献报道大动脉炎冠状动脉受累的比例差异较大，通过冠状动脉造影证实最多达60%的大动脉炎患者存在冠状动脉受累，但是只有5%～20%有相应症状 [2-7]，患者可以表现为心绞痛、急性心肌梗死、心律失常或者心力衰竭。心肌缺血是大动脉炎的主要死因之一 [5]。狭窄的冠状动脉节段多位于开口或者近段（>70%），少部分患者表现为弥漫病变或者局限的远段狭窄、管状动脉瘤以及冠状动脉内瘘 [4, 6, 8]。血管炎症是冠状动脉病变的主要机制，开口狭窄多由于冠状动脉窦部主动脉病变延伸所致 [9]，但是继发于高血压和慢性炎症状态的早发动脉粥样硬化也是重要致病因素 [10]。除少数典型表现外（如冠状动脉扩张或串珠样改变），单从冠状动脉造影形态难以确定冠状动脉病变是炎症或非炎症性，目前尚无血管内超声（IVUS）或光学相干断层扫描（OCT）的研究。冠状动脉炎的诊断往往需要其他临床表现和辅助检查佐证，如心脏外表现、炎症标志物水平、活动性大血管受累的证据等。

大动脉炎引起的冠状动脉炎治疗措施包括药物、介入和外科手术。活动性炎症存在时糖皮质激素联合免疫抑制剂是首要治疗措施。冠状动脉存在严重狭窄时仅通过药物治疗患者的预后较差，许多患者死于冠状动脉事件，这时需考虑血运重建。在炎症活动期应避免手术治疗，但是患者出现急性冠状动脉综合征时也需尽早手术，同时加用激素和免疫抑制剂 [8]。血运重建的方法包括冠状动脉旁路移植术（CABG）、经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）、支架置入，选择时需考虑病变的数量、部位和特点，目前尚未确定最佳的血运重建措施。由于锁骨下动脉常常受到累及 [11]，故不推荐冠状动脉旁路移植术时选择内乳动脉桥。冠状动脉炎支架置入的主要问题是再狭窄，文献报道术后5～10年的再狭窄率明显高于冠状动脉旁路移植术 [3, 12]。最近新型药物洗脱支架的应用降低了再狭窄率 [13-15]，为血运重建策略提供了更多的选择。在所有的病例中，病情活动的有效控制是保持桥血管或支架通畅率的基础。

1.2 巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎的冠状动脉受累比较少见 [2, 16]，可以表现为胸痛、呼吸困难、心力衰竭、心律失常和心原性猝死。由于巨细胞动脉炎多老年起病，会伴随诸多心血管疾病的危险因素，这时鉴别血管炎或是动脉粥样硬化所致的冠状动脉疾病比较困难，血清学标志物、心电图和冠状动脉造影特点的特异性都不够。因此这种情况下需要高度的临床提示 [17]，当巨细胞动脉炎的患者反复发作头痛症状或风湿性多肌痛时，又出现急性冠状动脉综合征，高度怀疑活动性血管炎所致，除心肌缺血药物治疗外（抗血小板、抗凝、他汀、血运重建），应给予大剂量激素治疗。与大动脉炎类似，当冠状动脉旁路移植术作为血运重建方案时，不建议选择内乳动脉桥，因为40%～75%的患者锁骨下动脉受累 [11, 18]。

2 单器官的血管炎

根据CHCC2012命名系统的定义 [1]，单器官的血管炎（SOV）是指在一个器官内的任何大小动脉或静脉的血管炎，并且没有特征提示它是系统性血管炎的一部分表现。在器官或器官系统内血管炎的分布可以是局灶的或是多灶的（弥漫的） [19]。一些患者初始诊断为SOV，之后可逐渐进展出其他表现，这时需要考虑将其重新归类为系统性血管炎的一种表现。所以该疾病的诊断需要靠长时间的随访确定，建议至少6个月 [19]。下面总结累及冠状动脉的SOV。

2.1 孤立性主动脉炎

通过尸检和主动脉瘤切除术的标本人们发现了局限于主动脉的血管炎 [20, 21]。两项大样本量的外科病理学研究分别分析了1 204个胸/腹主动脉和513个升主动脉的标本，分别发现了36个（69%）和21个（47%）病例是与系统性疾病无关的非感染性主动脉炎，也就是孤立性主动脉炎。这些孤立性主动脉炎患者的外科手术原因包括主动脉瘤、主动脉瓣功能异常和冠状动脉受累。但是这些病例中的冠状动脉病变仅为少数，并且缺乏病变形态、病理等资料。绝大多数患者单纯外科手术治疗，仅小部分患者（5%）在随访过程中出现主动脉其他部位的动脉瘤。

2.2 嗜酸性冠状动脉炎

嗜酸性冠状动脉炎是一种罕见的疾病，特征是在冠状动脉壁出现以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润，目前都是个案报道或病例总结，尚无较大样本量的临床研究。发病年龄多为青中年，总体女性多于男性。该疾病与冠状动脉自发夹层密切相关。根据不同文献的报道，患者可以伴或不伴冠状动脉自发夹层。无冠状动脉夹层的患者，男性更多见，有心绞痛病史，多为自发型心绞痛特点，发作时间多在夜间至清晨，这些患者猝死也常常在清晨。多数病例无支气管哮喘和药物过敏史 [22-25]。而伴随冠状动脉夹层的患者，几乎均为女性，部分患者处在产后时期，发病之前无心绞痛症状，亦无动脉粥样硬化的危险因素，起病即表现为突发胸痛或猝死 [22-24, 26-30]。受累的冠状动脉均为心内膜下动脉，前降支多见，偶有其他冠状动脉或者多支病变。病理可见冠状动脉壁严重的炎症细胞浸润，以嗜酸性粒细胞为主，局限在冠状动脉外膜和外膜周围组织，内膜和中膜炎症表现很轻，内外弹力板保留，无纤维素样坏死或肉芽肿形成。其他组织和器官未发现血管炎。冠状动脉壁的自发夹层或壁内出血与内膜滋养动脉破裂有关。

该疾病的病因和发病机制不明，过敏和免疫介导机制可能扮演了重要角色，目前仅有一些假说。可能与激素水平变化相关，影响了嗜酸性粒细胞的活性 [28]。肥大细胞可能参与到疾病过程中，肥大细胞分泌细胞因子吸引并激活嗜酸性粒细胞，而肥大细胞本身会聚集在动脉粥样硬化斑块区域 [23]。存在明显动脉粥样硬化的患者，动脉硬化斑块可能产生一种“支架效应”，使动脉管壁更加坚硬，这个假说可以解释为什么冠状动脉自发夹层多出现在没有动脉疾病的人群 [28, 31]。

因为起病突然，缺乏特异的临床症状和体征，嗜酸性冠状动脉炎的诊断需要依靠病理结果。没有针对性的治疗措施，文献报道的治疗经验主要来自冠状动脉自发夹层的存活患者。有病例报道冠状动脉自发夹层的产后女性患者应用泼尼松和环磷酰胺治疗，3个月后复查冠状动脉造影提示血管病变恢复 [32]。更多的经过造影证实的冠状动脉自发夹层的患者应用血运重建治疗，根据临床表现、夹层的范围和心肌缺血范围决定治疗方式。抗栓治疗的应用尚有争议，因为可能促使夹层进展 [29]。由于很高的猝死发生率，嗜酸性冠状动脉炎的总体预后很差。

2.3 Kounis综合征

Kounis综合征并不是典型意义的血管炎，但是炎症反应是该疾病发生、发展的重要原因。Kounis综合征是一种特殊类型的急性冠状动脉综合征，急性冠状动脉综合征与严重的过敏反应同时出现 [33]。很早以前人们就发现了心血管症状与过敏反应的关联，1991年Kounis等 [34]对其进行了详细的描述。随着更多研究的进行，人们更加深入地认知了它的发病机制。肥大细胞在整个炎症过程中起到了核心作用。在过敏反应发生时，肥大细胞发生脱颗粒，各种炎症介质释放到了局部和整个血液循环中。这些介质多数具有重要的心血管活性 [33]，包括诱发冠状动脉收缩、激活血小板和凝血瀑布、降解斑块纤维帽。肥大细胞释放的炎症介质超过一定阈值时可诱发冠状动脉痉挛和（或）斑块侵蚀或破裂 [35]，进而导致急性心肌梗死或支架内血栓形成。

Kounis综合征的临床表现可以分为三个类型 [33]。Ⅰ型：正常或接近正常的冠状动脉，并且没有冠状动脉疾病的危险因素，急性炎症介质的释放导致冠状动脉痉挛。Ⅱ型：冠状动脉内已经存在稳定的动脉粥样硬化斑块，急性炎症介质的释放既可以单纯导致冠状动脉痉挛，也可以同时诱发冠状动脉痉挛和斑块侵蚀或破裂，后者表现为急性心肌梗死。Ⅲ型：冠状动脉支架内血栓形成，抽吸出的血栓经过染色可见嗜酸性粒细胞和肥大细胞。

治疗需要同时考虑过敏反应和心脏问题，药物可能加重过敏反应或者影响心功能 [33, 36, 37]。I型可单纯应用抗过敏治疗，Ⅱ型和Ⅲ型需要同时治疗急性冠状动脉综合征。急性冠状动脉事件的治疗方面，由于痉挛是Kounis综合征的重要发病机制，药物治疗中需要包括抗痉挛药物，如硝酸酯类和钙拮抗剂。应遵循目前急性冠状动脉综合征的指南进行治疗，但是这些药物在Kounis综合征的患者中是否会加重过敏反应是未知的，并且β受体阻滞剂可能加重冠状动脉痉挛，因此所有的患者都需要个体评估。阿片类药物需谨慎使用，因为可能诱导肥大细胞脱颗粒，加重过敏反应。对于Ⅲ型的患者需要立即行血栓抽吸，吸出的物质做病理学检查，明确有无嗜酸性粒细胞和肥大细胞。抗过敏治疗方面，可应用糖皮质激素和抗组胺药物。严重的过敏反应需要液体复苏，同时需要兼顾心功能的情况。肾上腺素可能加重心肌缺血，尤其是在既往应用β受体阻滞剂的患者中会加重冠状动脉痉挛，此时需要权衡利弊。

综上，不同类型的非感染性冠状动脉炎具有不同的特点和预后，可以表现为稳定性缺血性心脏病、急性冠状动脉综合征甚至猝死，需要临床医生保持警惕，尤其是对于动脉粥样硬化低危的患者。许多非感染性冠状动脉炎的患者需要糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，早期诊断可以为患者带来更多的获益，病因和发病机制有待进一步研究。如果能够识别冠状动脉炎发病的高危因素或确立筛查方法，将对这类患者将大有裨益。