王守儒教授治疗口腔扁平苔藓经验及相关现代研究

孟红军

王守儒教授为全国第五批中医学术继承工作导师，河南中医学院教授、主任医师、硕士生导师，中华口腔医学会中西医结合专业委员会常务委员，河南省中西医结合学会口腔专业委员会主任委员。本人在跟随王教授利用中西医结合方法治疗口腔黏膜病的学习中，收获颇丰，尤其在口腔扁平苔藓的治疗上有了更深的体会，现将王教授的经验做一整理。

口腔扁平苔藓（oral lichen pianus，OLP）是一种较常见的伴有慢性浅表性炎症的口腔黏膜角化异常性疾病，是口腔黏膜病中常见的疾病之一[1]。其临床特点是在口腔黏膜上出现白色条纹或半圆形丘疹，可呈网纹状、线条状、环状或斑块状。大多数患者可有粗糙、木涩、灼痛感。继发感染可形成水泡或糜烂，严重影响进食。本病以30岁以上中年多见，男女均可发病，女性略多于男性[2]，尤更年期多见。本病病程缓慢，且早期自觉症状不明显，往往不被患者重视，常在体检或刷牙时偶尔发现。或出现充血、糜烂、疼痛等症状严重时才来就诊。本病发病率较高、迁延反复、病程冗长，且有癌变的可能，目前世界卫生组织将本病定为癌前状态或癌前范围。据国内外调查资料显示，OLP的发病率为0.11%~4.0%，癌变率为0.14%~3.17%[3]。中医无口腔扁平苔藓的病名记载，根据临床表现与中医古籍中“口藓”“口蕈”“口破”“口糜” “口疳”等相似。

中医一般将本病概括为阴虚火旺、气血两亏、湿热熏蒸、气滞血瘀四个证型：阴虚火旺型治以滋阴补肾、养阴清热，常用六味地黄汤、甘露饮加减；气血亏虚型治以补气养血，常用归脾汤加减。湿热薰蒸型治以清热利湿，常用龙胆泻肝汤加减。气滞血瘀型治以活血化瘀，常用桃红四物汤、血府逐瘀汤。王教授在“脾开窍于口”及“脾病多虚”理论指导下，在长期临床实践中总结出本病的病机为本虚标实，脾气虚弱为其本，湿热血瘀为其标。脾虚不运，精血不生，口腔黏膜失去滋养，则见口腔黏膜的苔藓样变；“久病多瘀”，血瘀则致血液停积，不能正常循行，导致黏膜粗糙、白色网纹等；脾虚不运，水湿内停，与热邪相互搏结，蕴于肌肤黏膜，而致糜烂、溃疡等。正是由于“湿性黏腻”、“久病多瘀”的特点也使得口腔黏膜病大多缠绵难愈。王老师从整体出发，结合口腔局部病损特点，在治疗上重在益气健脾固其本，活血化瘀、清热化湿治其标，自拟“苔藓方”。基本药物组成有太子参、焦白术、茯苓、当归、赤芍、丹皮、白鲜皮、苦参、蛇床子、茵陈、鸡内金、焦三仙、甘草。方中太子参、焦白术、茯苓益气健脾；当归、赤芍、丹皮活血化瘀；白鲜皮、苦参、蛇床子、茵陈清热利湿；鸡内金、焦三仙和胃消导既助脾运化又补而不滞；甘草调和诸药。全方共奏益气活血、清热祛湿之功，使气虚得补，湿热得行，瘀血得下，标本兼顾，相得益彰。

王教授根据病变发展的不同时期也采用不同的治疗方法，但健脾益气、清热祛湿、活血化瘀的思想始终是治疗该病的总纲。本病的治疗分为三个阶段，第一：消糜烂，主要是清热解毒祛湿，第二：消网纹，主要是活血化瘀，第三：巩固疗效，主要是健脾。三个阶段不是截然分开的，而是各有侧重。（1）如脾胃湿热、热重于湿者，症见口腔黏膜充血糜烂及疼痛感明显者在上方基础上酌加二花、公英、地丁、黄连、连翘等以清热解毒，加制乳香、制没药等以敛疮收口、活血止痛。（2）如脾胃湿热、湿重于热者，症见口黏腻不爽，舌苔厚腻，大便黏滞甚则稀薄，黏膜红而糜烂不甚者，在上方基础上重用健脾药物如炒山药、炒薏米、黄芪、砂仁等以健脾祛湿。（3）如气滞血瘀明显，症见黏膜色稍暗红，大片网纹明显，黏膜有粗糙、麻木感或刺痛感者，酌加柴胡、丹皮、郁金、丹参、川芎、桃仁、红花以活血化瘀消除网纹。（4）在口内症状基本消失后的疾病恢复期，王教授注重脾胃的调养，加强患者的免疫功能，在上方的基础上减少清热去湿药而加重健脾药的分量尤其是黄芪、炒山药、炒薏米、太子参等的用量在30 g左右，同时酌加诸如木香、陈皮、柴胡等理气药使在健脾的同时不使药物滋腻。

王教授在治疗该病的过程中有两个显著特点：（1）局部治疗与全身治疗相结合：口内黏膜糜烂较重时，在全身服药的同时还每日多次口含自制的漱口散，使药物直达病所，迅速减轻患者痛苦。如果长期不愈的大面积溃烂，王教授还以曲安奈德与利多卡因联合，为患者做病损部位的封闭治疗。使患者长期的痛苦得以解脱，在解除患者痛苦的同时也增加了患者的依从性和战胜疾病的信心。这使得患者能更好的接受系统治疗，不至于使治疗中断。（2）中西医结合的治疗方法：王老师深爱中医事业，治学严谨，博览群书、融古铸今、坚持不懈，以继承、发扬中医学为毕生奋斗的目标。更难能可贵的是，作为老一代的中医前辈，对西医非但无门户之见，反而认真学习西医知识，借鉴现代科学的最新成果，“西为中用”，使其对疾病的认识更加真切，遣方用药更加准确，治疗效果更加良好。临床上既能中医辨证论治，又能西医操作治疗。王守儒教授认为治疗本病采用单纯中医或单纯西医治疗效果均不够理想，采用中西医结合的方法治疗使两者可互相取长补短，疗效显著，且副作用小。在治疗该病的糜烂型时，患者服用中药的同时嘱患者服红霉素、奥硝唑，使患者的口内感染情况得到控制，以利于下一步的治疗，同时还服用维生素A、维生素E以改善口腔黏膜的过角化，迅速消除网纹。在治疗非糜烂型的患者时，服用中药的同时服维生素A、维生素E，另外加服血塞通等中成药以加强血液循环改善微循环，促使网纹的消失。在治疗恢复期患者时，中药多为两日一剂或将中药制作成水丸长期服用一段时间，与此同时服用转移因子或贞芪扶正颗粒等中成药以加强患者免疫功能，防止复发。

王教授在治疗本病的过程中用药也很有特点：（1）在服用中药汤剂时，选用不滋腻、不燥、不碍胃的药物。如健脾不用党参而用太子参，白术、山药、薏米炒用，乳香、没药制用等。选药时同类药物中不会因药物作用迅速而中伤脾胃，多选用药力温和，不滋腻、不碍胃的药物。（2）在治疗的全过程中始终强调固护胃气。前面所讲的益气健脾药物的运用有助于固护胃气，同时纵观王教授的治疗过程中，几乎所有的处方中均用到鸡内金、焦三仙以消导和胃、补而不滞，以利胃气的通畅，从而达到固护胃气的目的。（3）尽量不口服激素药。对于糜烂型扁平苔藓很多医家都开具口服激素药物，王教授对此类患者，多采用以他克莫司局部涂抹，或局部封闭，虽然也用到激素，但毕竟用量较小，且不易出现缺钾缺钠及病情反复，对于老年患者防止因骨质疏松而导致骨折尤为有利。

现代研究表明细胞介导的免疫反应、病毒感染、及角质形成细胞的凋亡与扁平苔藓发病关系密切，许多研究认为OLP的病理变化主要是一个细胞介导的免疫反应过程，表现为口腔黏膜基底细胞的免疫损伤，而在免疫应答过程中，细胞因子对于细胞间的相互作用、细胞的生长、分化以及迁移具有重要的调节作用。口腔黏膜角质形成细胞和炎性浸润细胞产生细胞因子，细胞因子诱导黏附分子的表达，并促使细胞因子和趋化因子的进一步产生，引起以T淋巴细胞为主的选择性聚集，造成基底细胞的过度凋亡[4]。管志江等[5]的研究观察到OLP患者血清TNF-α水平升高，表明TNF-α参与炎症反应过程。TNF-α既能增加口腔黏膜的炎症反应，又能和炎症反应产生的中介物质刺激淋巴细胞和单核-巨噬细胞过量产生IL-1、IL-6等细胞因子，并释放入血循环，致使OLP患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6含量显著升高，其研究也证实OLP患者血浆IL-1、IL-6也明显升高。由于IL-1、IL-6等细胞因子在OLP病损区内的存在，可以启动局部的免疫反应，可加重局部免疫反应程度而造成组织进一步损伤。其研究结果还显示血清中TNF-α、IL-1、IL-6高低与病情轻重有关，即患者充血及白斑程度越重，TNF-α、IL-1、IL-6就越高，提示TNF-α、IL-1、IL-6之间甚至与其它细胞因子之间相互作用、相互调节，共同参与OLP的发病及病理变化过程，因此这三个细胞因子升高可作为观察病情、疗效和判断预后的重要指标。细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要机制，T淋巴细胞在机体抗肿瘤的免疫应答过程中处于关键地位[6]。因此，细胞免疫尤其是T 淋巴细胞免疫力低下可以说是该病癌变产生的生理学基础。

介于以上发病的机制，在治疗上以减少趋化因子合成的药物减少扁平苔藓中T淋巴细胞浸润，从而减少其上皮损伤[7]，可作为治疗OLP的用药原则。王守儒教授治疗该病的原则为健脾益气、清热祛湿、活血化瘀。现代研究也表明了以上用药原则符合OLP的发病机制。健脾益气药物能明显增进脾脏的运化功能。脾脏是外周免疫器官，是各类免疫细胞居住的场所，也是多种免疫活性物质合成场所。脾脏和胸腺指数是评价机体免疫状况的重要指标。T、B淋巴细胞在免疫应答中处于核心地位。活化免疫细胞，调节信号因子表达核转录因子B（NFkB）是细胞内转录调控因子，在调控免疫细胞激活和T、B淋巴细胞发育、肿瘤形成、病毒复制、炎症反应及多种自身免疫性疾病方面发挥重要作用[8]。太子参75% 醇提物及总提取物对环磷酰胺所致T、B淋巴细胞转化功能低下、白细胞吞噬功能降低及迟发型超敏反应（delayedtype hepysensitivity，DTH）减弱均有明显的对抗作用，并能增加外周白细胞数从而增加机体的免疫力[9]。茯苓中的茯苓多糖对细胞免疫有很强的促进作用，特别是能调整T 细胞亚群的比值，增强机体免疫功能，改善机体状况，增加抗感染能力[10]。说明茯苓多糖具有较强的免疫促进效应。当归多糖是当归中的主要成分之一，当归多糖还能促进小鼠脾细胞增殖，并刺激免疫功能低下小鼠的CD4+T细胞增生。明显促进人外周血T细胞分泌IFN-γ及人外周血T 细胞免疫的作用[11]。而IFN-γ主要功能为抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节，其免疫调节作用较强，这与多糖的免疫促进作用有关[12]。王守儒教授选择了具有补血活血的中药也符合现代OLP的研究。现代医学研究表明OLP不仅具有血瘀的体征：如血液流变性异常，血小板聚集率升高，微循环异常等[13]，而且还存在免疫功能异常[14]。王守儒教授选用补血活血中药目的在于健脾益气、活血化瘀。黄芪、红花、当归、川芎、赤芍、丹皮为王教授治疗该病的常用药。有研究表明这些药物可以改善血液循环，调节免疫功能。补血活血法中药对OLP患者的TNF-α、IL-1、IL-6调节明显优于对照组。而且治疗后补血活血法中药组的患者TNF-α、IL-1、IL-6水平与正常接近，说明补血活血法中药对TNF-α、IL-1、IL-6免疫功能具有很好的调节作用，有利于局部病损的愈合[15]。赤芍总苷抑制细胞恶性增殖，诱导细胞调亡，促进分化，具有明显抑瘤作用[16]。也可降低血管通透性，改善微循环，促进免疫功能，有利于黏膜上皮的修复[4]。而作为清热解毒治法的物质基础，清热解毒中药能够抗病原微生物、抗内毒素、抗炎、提高机体免疫能力，在预防和治疗恶性肿瘤过程中起着不可替代的作用[17]。李雪芩等[18]发现清热解毒中药可以降低内毒素血症家兔IL-8、水平的同时减轻WBC浸润终止相关因子介导的炎症反应，增加免疫调节功能。王教授常用的金银花还能抑制细胞免疫作用，恢复巨噬细胞功能，调节淋巴细胞作用，显著增强白细胞介素2（IL-2）的产生[19]。白花蛇舌草有抗炎免疫作用，对正常兔及人工狭窄阑尾所致的实验性阑尾炎兔均有刺激网状内皮系统增生，增加吞噬细胞的吞噬能力，并使嗜银物质倾向致密化，增强机体的防御能力而达到抗炎的作用[20]。亦有相关研究结果表明，化湿行瘀清热方剂可明显改善OLP患者临床症状，有效降低其血液及唾液中IL-6、VEGF和sICAM-1的水平，对口腔扁平苔藓有显著疗效[4]。因此，王教授健脾益气，清热祛湿，活血化瘀的治疗原则不但符合口癣的中医辨证也与现代研究不谋而合。

病案举例

病案一 崔某，男，68岁，干部。2010年11月15日就诊主诉：口内两颊溃烂1年余。现病史：一年前无明显诱因口内两颊出现不适，近期溃烂疼痛，曾在某省级医院病理切片诊断为口腔扁平苔癣，行局部切除术，术后症状非但不轻，反而糜烂加重，遂来就诊。患者平素纳呆，神疲乏力，口出热气，口内黏腻，口臭，头昏沉，大便干，两日一行，查见：两颊黏膜色红，有白色网纹，糜烂面较大，疼痛明显，舌苔厚腻污黄，脉沉数有力。辨证为：脾虚湿热，热重于湿。治法：健脾祛湿，清热解毒兼以活血。处方：太子参30 g、白术10 g、茯苓30 g、佩兰10 g、当归15 g、赤芍10 g、牡丹皮10 g、制乳香10 g、制没药10 g、白藓皮10 g、苦参12 g、蛇床子10 g、茵陈6 g、金银花30 g、公英20 g、黄芩10 g、鸡内金10 g、神曲10 g、麦芽10 g、山楂10 g、甘草6 g。7剂水煎服，日1剂，早晚分服。同服西药红霉素、奥硝唑、维生素AD胶丸、维生素E、西帕依固龈液及自制含漱散交替含漱。2010年11月22日复诊。服上方后疼痛明显减轻，黏膜色基本正常，糜烂面显著缩小，饮食量较以前增加。效不更方，10剂继服。红霉素、奥硝唑停服，其余西药继服。2011年12月2日复诊。服上方后糜烂已愈，疼痛消失，黏膜色正常，网纹仍明显，大便稍稀，一日两次，本次去二花、公英、黄芩、蛇床子加炒山药20 g、炒薏米20 g、桃仁10 g。10剂继服。并加服血塞通软胶囊以巩固疗效。以后随访2年，未见复发。

按：患者从其平素纳呆，神疲乏力、脉沉及“舌苔厚腻污黄，脉弦数有力”的脉舌见证可知本病为脾虚湿热所致，根据其两颊黏膜色红，有白色网纹，糜烂面较大，疼痛明显，口出热气，口内黏腻，口臭可知其热重于湿，为湿热上蒸于口而导致糜烂。导师用太子参、焦白术、茯苓益气健脾；白鲜皮、苦参、蛇床子、茵陈、佩兰、蛇床子清利湿热；二花、公英、黄芩清热解毒；当归、赤芍、丹皮、制乳香、制没药活血化淤、敛疮止痛；鸡内金、焦三仙和胃消导；甘草调和诸药。全方共奏益气健脾、清热祛湿、活血止疼之功，治疗本病，甚为合拍，共奏良效。

病案二：王某，男，38岁，工程师，2013年7月6日初诊主诉：口腔内白色网纹半年余。现病史：半年前因精神压力大，自感口腔内不适，在当地医院就诊治疗，具体药物不详，曾自涂V钾酸软膏，效果不佳，自觉下唇内夜晚白色网纹多，晨起刷牙后变少。平素纳呆，体倦乏力，口干口黏，饮水不多，大便黏滞不爽，为求进一步治疗，遂来就诊。查见：双侧下后磨牙区浅淡白色网纹，舌尖右侧两块白色斑块，左侧舌体三块白色网纹。舌苔厚腻水滑，舌底脉络色暗稍迂曲，脉沉缓无力。诊为：脾虚血瘀，湿热上蒸，湿重于热。治法：健脾祛湿，清热解毒，活血化瘀。处方：黄芪30 g、太子参30 g、炒白术10 g、茯苓30 g、当归15 g、赤芍10 g、丹皮10 g、二花12 g、黄芩10 g、苦参10 g、白鲜皮10 g、白花蛇舌草12 g、蛇床子10 g、内金10 g、焦三仙各10 g、甘草6 g、炒山药30 g、炒薏苡仁30 g，柴胡10 g、枳壳10 g。7剂水煎服。西药：血塞通软胶囊、红霉素肠溶胶囊、奥硝唑片、含漱散、维生素E软胶囊、维生素AD软胶囊。2013年7月13日复诊：服上方，胃内不适，双颊黏膜网纹已基本消失，血压低，舌淡苔白脉沉无力，叶状乳头红。舌苔基本正常。上方去白花蛇舌草、蛇床子减轻胃内不适，加炒桃仁10 g、红花12 g加强活血，改善局部微循环加快网纹消失。7剂继服。西药红霉素、奥硝唑停服，加西帕依固龈液漱口。三诊：2013-7-20。服上药后舌苔正常，胃内无不适，口干仍明显，脉细稍数，双颊黏膜白色网纹消失，右侧舌下仍有少量白色网纹，自述血压偏低，心率60次/min，稍无力。因体内湿邪已除且有祛湿太过伤阴之象故本次去黄芩、苦参、柴胡、枳壳加炒白芍10 g、熟地20 g、枸杞子30 g。20剂继服。西药停服。四诊：2013-8-10。服上方后症状基本消失。上方20剂继服，以巩固疗效。

按：患者平素脾虚又因压力太大致肝郁乘脾，脾虚生湿，湿郁化热，湿热上蒸于口，熏蒸口肌发为本病。患者患该病半年余，久病多瘀，加之患者口底脉络色暗、迂曲均为血瘀之象。方中黄芪、太子参、炒白术、茯苓、炒山药、炒薏米健脾祛湿，黄芩、苦参、白鲜皮、白花蛇舌草、蛇床子、二花清热祛湿解毒、当归、赤芍、丹皮活血化瘀，柴胡、枳壳疏肝理气，鸡内金、焦三仙固护胃气，全方益气健脾、清热化湿、活血祛瘀符合本病病机。故疗效甚佳。本患者湿重于热，因此，本方祛湿药多于清热药，但湿去后祛湿药应同时减量，避免祛湿太过而伤阴。

[1]李秉琦.口腔黏膜病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2003：83-87.

[2]李秉琦，周曾同，刘宏伟，等.口腔黏膜病学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2006：83-84.

[3]林梅.口腔扁平苔藓临床疗效研究中心问题及探讨[J].中华口腔医学杂志，2005，40（2）：105-107.

[4]刘铁军，赵双玲，刘健，等.化湿行瘀清热方剂治疗口腔扁平苔藓试验研究[J].实用口腔医学杂志，2013，29（3）：360-362.

[5]管志江，李辉奉.口腔扁平苔藓病损区B淋巴细胞的免疫组化观察，1995，15（2）：59-60.

[6]杨贵贞.医学免疫学[M].北京：高等教育出版社，2003：2.

[7]徐治鸿. 中西医结合口腔黏膜病学[M ]. 北京： 人民卫生出版社，2008： 282.

[8]张建良，指导，卢芳国.清热解毒中药免疫调节作用的研究进展[J].中医药导报，2012，18（12）：88.

[9]王家葵，郑军，沈映君，等. 太子参总提取物对环磷酰胺处理动物免疫功能和胸腺、脾脏核酸含量的影响[J].中药药理与临床，1996，12（6）：16-18.

[10]Ladanyi A，Timar J，Lapis K.Effect of lentinan on macrophagecytotoxicity against metastatic tumor cells[J]. Cancer Immunol Immunother， 1993，36（14）：123-126.

[11]耿卫朴，徐曼，罗祎，等.灵芝多糖和当归多糖促进人外周血T 淋巴细胞增殖和分泌IFN-γ[J].中国药理学通报，2012，28（5）：657-658.

[12]李成军，金香兰，沈云虹.当归多糖的成分及其生物学作用[J].齐齐哈尔医学院学报，2007，28（9）：1096.

[13]徐治鸿，孙晓平.扁平苔藓的微循环及血液流变学观察[J].中华口腔医学杂，1991，26（5）：309-311.

[14]庞劲凡， 布静秋. 中药治疗口腔扁平苔藓的免疫调节作用[J]. 中华口腔医学杂志，1998，33（1）：48-49.

[15]董昆山，王秀琴，董一凡. 现代临床中药学[M]. 北京： 中国中医药出版社， 1998：10.

[16]许惠玉，徐广友，陈志伟，等.赤芍总苷诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究[J].中医药学刊，2005，23（10）：1799.

[17]巨大维， 魏品康. 清热解毒中药在恶性肿瘤防治中的药用机理与应用 [J]. 吉林中医药， 2007， 27（1）： 60-62.

[18]李雪芩，韩宁林.清热解毒中药对内毒素血症家兔免疫调节的影响[J].中国中医急症杂志，2007，16（6）：709-710.

[19]庞博，董军杰，庞国勋.清热解毒类中药的药理作用及临床应用探讨[J].临床合理用药，2013，6（11A）：180.

[20]莫清波.中西医临床免疫治疗口腔扁平苔藓的临床研究[J].实用口腔医学杂志，2010，26（4）：518.