膀胱过度活动症的诊断与药物治疗进展*

方强 陈志文

(第三军医大学西南医院·全军泌尿外科研究所, 重庆 400038)

膀胱过度活动症的诊断与药物治疗进展*

方强 陈志文

(第三军医大学西南医院·全军泌尿外科研究所, 重庆 400038)

膀胱过度活动症(OAB)是泌尿外科最常见的疾病，严重影响患者生活质量，发病率高。目前针对OAB患者的临床诊断、疾病进展、疗效监测，尿动力学检查以及多种生物标志物的研究等都取得了可喜的进步。此外，多种OAB治疗药物也在研发之中。本文对OAB的诊断方法及治疗药物进展做一述评，以供基础与临床研究参阅。

膀胱过度活动症； 诊断； 治疗

执行编委兼通讯作者简介：陈志文，教授，主任医师，博士研究生导师，第三军医大学西南医院全军泌尿外科研究所副所长。精于各类泌尿生殖系统肿瘤疑难复杂的手术，在膀胱癌根治性和扩大根治性膀胱全切、异位可控性和正位新膀胱重建术、复杂肾癌根治术、前列腺癌根治术、睾丸肿瘤和阴茎癌根治清扫术上有很深造诣。将腹腔镜微创和机器人辅助微创技术应用于泌尿生殖系统肿瘤手术，90%肿瘤患者实现了微创化治疗；主刀完成根治性膀胱全切和各类尿流改道手术600余台次；主持国家自然科学基金课题6项和国家科技部“973”分课题1项；主持第三军医大学临床研究重大专项基金1项。参加2010年国家自然科学基金重点项目1项，创新了一项膀胱癌外科技术进行前瞻性研究(在NIH注册)并获资助。先后在国际重要核心学术杂志Nucleic Acid Research，Carcinogenesis， Biochemical Journal，Cancer Research, Urology, J Urology， Cancer Letters等发表肿瘤相关论著21篇，参编专著3部。2008年获全军优秀中青年科技干部特殊津贴，重庆市学术技术带头人后备人选。现为重庆市抗癌协会泌尿生殖专委会副主任委员，中华泌尿外科学会国际交流委员会委员，中华泌尿外科学会第二届膀胱癌指南编写委员会编委，全军泌尿专委会青年委员，肿瘤学组委员，重庆市泌尿外科微创学组副组长，美国癌症研究学会会员(AACR)，欧洲泌尿外科学会高级会员(EAU)。Tel:13983602535

国际尿控协会(international continence society，ICS)于2002年正式提出膀胱过度活动症(overactive bladder syndrome，OAB)的概念[1]，将其定义为尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴随着尿频和夜尿增多。OAB概念的提出统一了此前学术界混乱的概念，方便了医患间的沟通，随之而来的是临床诊断和治疗行为的逐步规范和完善[2]。目前，尽管OAB的发病机制尚未完全阐明，但诊断与治疗药物的研制取得了可喜的进步。

1 OAB的诊断

1.1 OAB的尿动力学评估 尿动力学是评估下尿路症状的重要手段。关于OAB患者是否有必要进行尿动力学检查，目前国内外尚存在争议。有学者认为根据患者的临床症状结合尿常规等常规检查即可确诊，无需侵入性尿动力学检查，我国OAB诊治指南也把尿动力学作为OAB患者可选检查项目之一。国外也有学者认为有OAB症状的女性，尿动力学是必须的检查[3～5]。因其对OAB患者的鉴别诊断及制定个性化治疗方案具有指导意义。

1.2 OAB的生物标志物 由于OAB为一种排他性诊断，若能找到一种生物标志物将会提高OAB的诊治水平。从目前研究来看，尿液中神经营养因子(nerve growth factor，NGF)以及脑源性神经营养因子(brain derived nerve factor，BDNF)有望成为OAB的生物标志物。

NGF是神经细胞生长、分化与存活所必需的生长因子。它能够直接兴奋大鼠膀胱的感觉传入神经，在多个大鼠DO模型中，膀胱组织中内内源性NGF明显升高。在有尿急或DO患者的膀胱组织与尿液中，均可检测到NGF水平升高，与对照组相比，OAB患者的尿NGF水平升高近12倍[6]。Liu等研究发现，OAB患者尤其是在有急迫性尿失禁症状的OAB患者尿液中的NGF水平升高。OAB患者尿NGF水平可能还与患者尿急症状的严重程度相关。干性OAB患者与湿性OAB患者的尿NGF水平均显著高于对照组或仅有膀胱感觉过敏的人群；而湿性OAB患者的尿NGF水平又显著高于干性OAB患者。男性BOO/OAB与BOO/DO患者的尿NGF水平显著高于BOO/无OAB人群或对照组人群，BOO/OAB患者与BOO/DO患者的尿NGF/肌酐水平差异无统计学意义。在女性患者中，尿NGF/肌酐比值>0.05的比例在SUI患者中为9%，DO患者中为77%，SUI合并DO的患者中为81%，抗压力性尿失禁术后新发DO的患者中为80%[7]，上述研究结果表明，尿中NFG水平与患者的OAB症状相关。

BDNF是人体内数量最多的一种神经营养因子。研究表明，BDNF主要由小中型的肽能神经元分泌，也可由非神经细胞分泌，在感觉神经生长及发挥功能过程中起重要作用。动物研究证实：阻断BDNF后有慢性膀胱炎症的受试小鼠膀胱功能得到改善。而无论BDNF阻断与否，均不影响正常动物的膀胱排尿反射，提示BDNF对膀胱功能的影响可能仅限于病理状态[8]。Wang等[9]研究表明，对照组受试者尿液中的BDNF/肌酐比值均较低，而OAB患者尿液中的BDNF/肌酐比值则显著上升，并且与年龄或尿液取样时间无关。在3个月的行为方式调节后，OAB患者的BDNF水平下降，但仍高于健康受试者。该研究也进行了BDNF作为OAB诊断标准的准确性评估，提示BDNF有望成为OAB的诊断标志物。

2 OAB的治疗药物进展

2.1 肾上腺素受体阻滞剂 在体和离体实验均已证实，大脑和脊髓表达多种肾上腺素受体，并参与排尿控制。动物实验显示，肾上腺素受体阻滞剂萘哌地尔(naftopidil)可以作用于大鼠腰骶干而抑制膀胱过度活动。抗抑郁药瑞波西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，与M受体亲和力很低，因而口干等副作用很小，有望成为治疗OAB的新药。由于吗啡及其类似物对排尿反射具有很强的抑制作用，CNS中的阿片受体也是治疗OAB的另一潜在靶点。阿片受体的配体曲马多可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，其对排尿症状的作用尚处于临床前研究阶段，动物实验结果显示曲马多可以抑制脑梗塞引起的大鼠逼尿肌过度活动[10]。

2.2 5-羟色胺再摄取抑制剂 5-羟色胺受体系统与OAB的关系的研究结论尚有争议。使用抗抑郁药舍曲林(一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂)后患者的尿失禁发生率增高，尤其是老年患者。而临床上常用的抗抑郁药氟西汀对逼尿肌有抑制作用[11]。欧洲一项对306名OAB患者的随机对照研究显示，与安慰剂相比，5-羟色胺再摄取抑制剂度洛西汀可以明显减少患者排尿次数，急迫性尿失禁的发生率，提高生活质量评分[12]，而最新的研究结果显示度洛西汀可以明显改善多发性硬化患者的OAB症状[13]。

2.3 速激肽(tachykinins) 研究表明，中枢和外周神经系统中的速激肽在排尿反射调节中起重要作用。哺乳动物源性的速激肽，如P物质，神经激肽A(neurokinin A，NKA)，神经激肽B，可作为感觉神经递质激活特异性受体(NK-1，NK-2)。NK-1受体拮抗剂可以抑制膀胱至脊髓的感觉传入冲动，从而提高排尿的启动阈值却不影响正常排尿。一项双盲、随机、安慰剂对照研究显示，绝经后有急迫性尿失禁的女性服用160mg NK受体拮抗剂aprepitant 8周，治疗组患者白天排尿次数及急迫性尿失禁次数较安慰剂组均明显减少。许多新的NK-1受体拮抗剂如casopitant、sanofi-aventis SSR 240600、tanabe A-5538的疗效还在进行临床试验[14]。

2.4 痛敏肽/痛敏肽受体系统 研究表明痛敏肽在膀胱初级传入神经纤维有明显的抑制作用，一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，膀胱内给与1 mM痛敏肽对可疑明显抑制人的排尿反射。Lazzeri 等[15]将痛敏肽用于治疗神经源性逼尿肌反射亢进患者，膀胱内膀胱内给与1 mg痛敏肽，连续10天，患者功能性膀胱容量增大，尿失禁次数明显减少，尿动力学参数明显改善。

2.5 3受体激动剂 β3-肾上腺素能受体激动剂治疗OAB是源于人类膀胱组织中的β3-肾上腺素能受体介导了逼尿肌松弛。到目前为止，已进入临床试验阶段的治疗OAB的 β3受体激动剂有米拉贝隆、利托贝隆和索拉贝隆，尚未进行临床试验的有TRK-380，其中利托贝隆未通过III期临床试验，米拉贝隆是第一个被批准用于治疗OAB的β3受体激动剂。多项临床试验结果显示，米拉贝隆组的改善程度优于托特罗定组或安慰组，且无口干不良反应，在高血压和泌尿系感染的发生率方面无明显差异。由此可见，β3受体激动剂作为治疗OAB的一种新药，效果确切，安全,耐受性较好，具有广阔的应用前景。

3 小结与展望

由于发病机制尚未阐明，目前OAB仍然是根据患者的症状进行诊断，治疗药物方面仍然以抗胆碱能药物为主。随着神经营养因子等新的生物标记物的发现，以米拉贝隆为代表抗OAB新药的上市，OAB的诊断及治疗前景将会一片光明。

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Progress of the diagnosis and drug treatment of overactive bladder

FANG Qiang，CHEN Zhi-wen

(InstituteofUrinarySurgery,SouthwestHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038)

Overactive bladder (OAB) is the most common urological diseases, seriously affecting the quality of life of patients. The prevalence of OAB in the general population is very high. Recently, interest has gathered in urodynamic study and urinary biomarkers to assess OAB, potentially playing a role in the diagnosis, disease progression and monitoring response to treatment. In addition, some new drugs for OAB are being development. In this paper，the progress of the diagnosis and drug treatment of overactive bladder was reviewed.

Overactive bladder； Diagnosis； Treatment

国家自然科学基金(81070604)

R 694+.5

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.002

2014-11-03； 编辑： 张文秀)