幽门螺杆菌感染与糖尿病的关系研究进展*

李珍珍 综述 王佑娟 审校

(1．四川大学华西临床医学院/华西医院，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院健康管理中心,四川 成都 610041)

幽门螺杆菌感染与糖尿病的关系研究进展*

李珍珍1综述 王佑娟2审校

(1．四川大学华西临床医学院/华西医院，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院健康管理中心,四川 成都 610041)

大量研究发现，幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)不仅是慢性胃炎、胃溃疡、胃腺癌、消化道淋巴瘤等疾病的致病因子，其与糖尿病的发生也有密切的关系；糖尿病伴胃轻瘫的患者Hp感染率远远高于不伴胃轻瘫的糖尿病患者及健康人群；感染Hp后糖尿病患者的血糖不易控制，血糖波动明显，主要表现为发生空腹低血糖和餐后高血糖；Hp感染后血糖的波动及免疫炎症反应加重了糖尿病患者的微血管病变，从而加重心脑血管并发症；所以重视糖尿病患者的Hp感染情况并及时根除Hp是十分重要的；由于糖尿病患者用药情况复杂，抗Hp效果较差，因此对糖尿病患者的抗Hp治疗需更严格，更规范。本文就幽门螺杆菌感染与糖尿病的关系研究进展做一综述。

糖尿病； 幽门螺杆菌； 血糖波动

自1983年澳大利亚学者Marshall和Warren首次从人胃粘膜活检组织中分离出幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)以来，大量研究与临床观察已证实Hp是慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌和消化道淋巴瘤等疾病的主要病因之一[1]。过去人们对Hp的研究主要集中在它与胃肠道疾病的关系之上，然而近年来对Hp的研究不仅仅是胃肠病学领域中的一个热门课题，其与许多胃肠外疾病也有一定关系[2]。自Hungary等人[3]首次报道Hp在糖尿病患者中的感染率增高以来，越来越多的学者发现糖尿病患者对Hp存在普遍易感。本文就Hp感染与糖尿病的相关性及机理做一综述，为临床工作中对糖尿病合并Hp感染患者的诊治提供参考。

1 糖尿病合并Hp感染的情况及机制

对于糖尿病患者的Hp感染情况各家报道不一，有些学者[4]认为糖尿病与Hp感染无相关性，而有些学者[5]认为糖尿病患者比正常人更易感染Hp。张春芳等[6]在一项400例观察对象的临床研究中发现，健康对照组Hp阳性率为46.7%，不伴胃轻瘫的糖尿病组Hp阳性率为46.3%，伴胃轻瘫的糖尿病组Hp阳性率为78.7%,说明胃轻瘫是糖尿病易感Hp的主要因素。大量的临床研究表明，糖尿病伴胃轻瘫患者的Hp感染率远远高于不伴胃轻瘫的糖尿病患者及健康人群。

糖代谢障碍导致糖尿病患者免疫功能紊乱，体内粒细胞的黏附和吞噬功能降低，抑制性T淋巴细胞功能下降；当细菌、病毒、化学毒素等侵害机体时免疫细胞反应能力减弱，因而比非糖尿病者更易发生感染且感染程度更重。由于体液含糖量增高，有利于外来生物体定居和繁殖，亦可导致糖尿病患者容易发生细菌等感染。

胃排空延迟是糖尿病患者易感Hp的最重要因素，糖尿病患者的高血糖状态、机体的炎症和免疫反应等均可影响其周围神经的代谢，继而发生神经缺血，出现周围神经病变[7]；胃肠运动神经病变导致胃窦-幽门运动不协调、胃排空延迟甚至出现胃轻瘫，使得胃壁抵抗各种侵袭的能力减弱，Hp易于定居；因而使得有胃轻瘫糖尿病患者的Hp感染率明显增高。

'2 Hp与其感染者血糖的关系及机制

在研究Hp对其感染者血糖的影响时发现，血清抗Hp抗体阳性的人更易患糖尿病。一项对拉丁裔老年人群为期10年的前瞻性研究[8]显示，Hp感染者比非感染者有更高的糖尿病患病风险。一项对样本量为20000的37个病例对照实验与2个队列研究实验的荟萃分析[9]显示，Hp感染可增加各种类型糖尿病的发病风险。糖化血红蛋白是近期血糖控制监测的最佳指标，一项对2060位中国糖尿病患者的糖化血红蛋白监测的研究[10]发现，有Hp感染的糖尿病患者其糖化血红蛋白水平明显高于无Hp感染的糖尿病患者。在研究糖代谢时发现，Hp的感染与胰岛素抵抗具有相关性，根除Hp可以防止这种预期的代谢紊乱[10]。同时临床中观察发现，Hp使糖尿病患者血糖易发生明显波动，糖尿病伴Hp感染的患者表现为血糖难以控制、血糖的波动幅度增大、较易发生餐前低血糖和餐后急性高血糖[11]。因此推测Hp可能是导致糖尿病患者血糖波动且难以控制的因素之一。

Hp感染后出现的空腹低血糖与空腹血清胰岛素水平升高有关，Rehfeld[12]对早期的相关研究进行分析发现胃泌素本身不仅可刺激胰岛素分泌，还能抑制小肠吸收葡萄糖, 并增强葡萄糖的促胰岛素释放作用。Hp感染后所引起黏膜炎症的过程中，可以产生一些细胞因子(如白细胞介素1、肿瘤坏死因子、血小板激活因子等)[13]，这些细胞因子可刺激G细胞释放胃泌素，使血浆胃泌素浓度增高；Hp生长繁殖过程中产生细胞毒素、尿素酶、黏液酶等多种酶，尿素酶分解尿素产生的氨使胃上皮表面pH值升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈作用[14]，也使胃泌素分泌增多导致高胃泌素血症；当糖尿病患者伴有自主神经病变时，迷走神经对胃泌素分泌调控作用减弱，亦导致高胃泌素血症。以上原因相互作用使基础和进餐时的血浆胃泌素浓度均升高，导致空腹血清胰岛素分泌增多，出现空腹血糖降低。此外，由于糖尿病患者大多伴有周围神经病变，导致胃窦-幽门运动不协调，胃排空延迟，使患者出现腹胀、消化不良等症状影响患者进食，导致下一餐前的空腹血糖降低；患者微血管病变导致胃肠道吸收功能障碍而影响食物的吸收，也使得患者空腹血糖降低。

Aslan等人[15]发现，Hp感染可增加组织和系统的氧化应激，而氧化应激被认为是胰岛素抵抗、B细胞功能损伤、糖耐量异常和2型糖尿病的根本原因[16]。研究指出[17]，Hp感染患者的胃肠激素水平有明显改变，其中生长抑素分泌增加；生长抑素对胰腺分泌胰岛素有调节作用，表现为抑制胰岛素的分泌，因此当生长抑素分泌增加时可导致胰岛素分泌受抑制，是餐后血糖急剧升高的重要原因。Aslan等人[18]还指出，胃泌素的增加和生长抑素在Hp患者的病程中相互作用，导致且加重胰岛素抵抗的发生。此外，Hp感染者胃黏膜和血清中产生多种炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、TNF-a和IL-6等均能刺激糖异生，升高血糖。Hp感染可使胃肠运动功能紊乱导致吸收异常，使进餐后血糖的高峰与胰岛素的峰浓度不匹配而影响血糖。以上这些原因均可引起患者血糖升高，尤其是餐后急剧高血糖。因此，糖尿病患者合并Hp感染时血糖可能发生较大的波动。在对糖尿病患者的高血糖进行控制时，若忽视了患者Hp的感染，即使患者的高血糖被控制，糖化血红蛋白趋于正常，但日内血糖的波动却很难控制[11]。

3 Hp对糖尿病患者微血管病变的影响

糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与整体血糖水平密切相关，而且与血糖的波动性有密切关系[19，20]，糖尿病微血管病变是糖尿病最特征性的常见且严重的慢性并发症，可累及全身各组织器官，是糖尿病患者致残、致死的主要原因。Monner等[21]研究发现，当HbAlc升高到8.4%以上时，空腹血糖波动是糖尿病微血管病变主要的危险因素。

Hp强毒株引起的系统性免疫应答，可造成内皮细胞水平上免疫介导的损伤，加重2型糖尿病患者的微血管病变。作为革兰氏阴性菌的一种，Hp能产生脂多糖，而脂多糖可作为潜在的免疫原性因子刺激炎症反应发生，最终破坏内皮细胞；脂多糖在炎症反应急性期，使血清TG和VLDL水平升高，而在慢性感染阶段，使血清HDL水平下降；脂多糖还能诱导过氧化阴离子的释放，使氧化型LDL的浓度增加[22]。Hp还能诱导白细胞产生组织样生长因子，而组织样生长因子可使纤维蛋白原转换为纤维蛋白，促进凝血的发生，在血栓的形成过程中起重要作用，加重微血管病变。以上机制可以得知，Hp是通过炎症反应直接损伤血管内皮细胞，影响脂代谢、凝血及影响血糖波动来加重糖尿病患者的微血管并发症的。

4 糖尿病患者Hp的根除情况

随着血糖波动对靶器官的损害越来越受到人们的重视，降低糖尿病患者血糖的波动性成为了糖尿病治疗的主要目标，因此对感染Hp的糖尿病患者的抗Hp治疗成为糖尿病患者综合治疗中的一项重要任务。Mhmet等人[23]对合并Hp感染的40名糖尿病患者和40名非糖尿病患者进行Hp根除率比较，发现后一组的根除率(85%)明显高于前一组(50%)；由于糖尿病患者容易发生感染使得其使用抗生素较其他人群频繁，较易产生Hp抗药性菌株；且糖尿病患者的微血管病变导致胃肠道吸收功能受损，使得抗Hp药物的吸收受到一定影响[24]。此外，由于糖尿病患者使用的药物较多[22]，药物间相互作用可能会影响抗Hp药物的疗效；这些问题使糖尿病患者抗Hp的疗效比非糖尿病患者差。因此对糖尿病伴Hp感染的患者进行抗Hp治疗时应更严格、更规范地用药，在初次治疗时争取成功地根治Hp，避免耐药菌的产生；尽量按照我国Hp感染处理共识意见[25]中推荐的方案及疗程进行，同时也应根据患者具体情况进行个体化用药，对治疗方案失败的患者应及时调整方案，减少耐药菌的产生。

5 小结

糖尿病伴胃轻瘫患者对Hp普遍易感，感染后患者血糖波动不易控制，导致微血管病变加重。因此在临床工作中要及时发现糖尿病患者是否有因感染Hp而出现的血糖波动，及时进行规范的抗Hp治疗，以减轻Hp对患者造成的危害。

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Propress of the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes

LI Zhen-zhen1reviewingWANG You-juan2checking

(1.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China; 2.HealthManagementCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China.)

A large number of study indicated that the Helicobacter pylori (helicobacter pylori, Hp) not only was the risk factor of chronic gastritis, stomach ulcers, gastric adenocarcinoma and gastrointestinal lymphoma, but also have a close relationship with diabetics. The Hp infection rate in diabetic patients with gastroparesis is much higher than that in diabetic patients without gastroparesis and healthy people. After Hp infection in diabetics, the blood sugar is difficult to control and fluctuates significantly, then arising fasting hypoglycemia and postprandial hyperglycemia. The fluctuations of blood sugar after infection and the reaction of immune inflammatory increased microvascular disease in diabetic patients, thereby increasing cardiovascular complications; therefore attention Hp infection in diabetic patients and eradication of Hp timely is very important. The complexity of diabetes medications often lead to anti-Hp treatment has a poor of effect, so the anti-Hp treatment of diabetes requires more rigorous and standardized. In this review, we will discuss the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes.

Diabetic； Hp； Helicobacter pylori； Blood sugar fluctuations

四川省科技厅支撑项目(0040205301656)

王佑娟，教授，E-mail:yjwang1963@163.com

R 517.9

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.054

2014-08-07； 编辑： 张文秀)