雾化吸入抗癌药物治疗肺部肿瘤的研究进展

周 芊 综述，王 东审校

（第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆400042）

雾化吸入抗肿瘤药物为肺癌及肺转移瘤的治疗，提供了一种有效、低毒的治疗方法。本文重点介绍了雾化吸入抗肿瘤药物的种类、常见不良反应，以及脂质体药物的进展，对临床推广和规范雾化吸入抗肿瘤药物治疗肺部恶性肿瘤具有重要意义。非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）是原发于肺部的高度异质性肿瘤，全球发病率和致死率最高，5年生存率仅15%。尽管随着新的治疗途径和新药物剂型的不断发展，但临床上NSCLC患者的治疗有效性进入一个平台期［1］。当前肿瘤分子靶向治疗为NSCLC治疗的一个亮点，但尚未取得人们期许的结果。主要存在的问题是细胞突变所致的肿瘤生物学改变［2-3］，故目前分子靶向药物仅有小部分人群获益。因此，越来越多的学者致力于研究细胞毒药物其他的给药方式。理想的化疗药物应是能直接和持续最大限度地发挥药物对癌细胞的杀伤效应，而对正常的组织无损伤。雾化吸入可以将药物无创地直接投送到肺部，在治疗非肿瘤疾病方面已得到广泛应用。雾化吸入抗肿瘤药物为NSCLC及肺转移瘤的治疗，提供了一种有效、低毒、简便的方法，现将其研究近况综述如下。

1 常用雾化化疗药物

1.1 5-氟尿嘧啶（5-Fu） 5-Fu属于抗代谢类，对增殖细胞各期均有杀伤作用，以S期癌细胞最为敏感。为呼吸系统恶性肿瘤化疗常用药物。Tatsumura等［4］最早将5-Fu用于雾化吸入治疗肺癌。其后进一步研究将5-Fu给犬及肺癌患者雾化吸入，探讨其对肺癌的治疗作用，结果吸入4～6h后肿瘤组织5-Fu浓度为0.086mg／g，而5-Fu抗肿瘤作用剂量浓度为0.05 mg／g，证明该方法可使5-Fu在癌组织、肺门支气管及其淋巴结内达到高浓度；而血浆5-Fu浓度极低，肺组织标本未见明显病理损害［5］。近几年国内外学者热衷于研究亚微米治疗，许多如5-Fu的脂质体包膜和脂质体纳米等剂型也随之出现，研究发现其呼吸系统的不良反应与剂型无关，仅与5-Fu本身有关。5-Fu最主要的问题就是支气管损害［5］。有研究发现，患者经过多次纤维支气管镜检查均提示肿瘤消退明显，并且气雾剂可以分布到整个气道，但主要气流会因为肿瘤结构发生转向，因而需要考虑到肿瘤表面要有足够高的药物浓度与细胞外基质作用，最终才能诱导肿瘤消退［6］。故这个化疗药物气雾剂型需要进一步研究，证实其与静脉用药相比较的效果和安全性。

1.2 顺铂和卡铂 顺铂为周期非特异性药物，是目前治疗肺癌最有效的药物之一，对癌细胞的杀伤能力强于5-Fu。同时药物体内半衰期顺铂较5-Fu长，因此顺铂在癌灶内更易聚集，作用时间更长。另外，顺铂的渗透能力是所有化疗药物中最强的，可渗透50个细胞层，因此顺铂雾化吸入时更易进入肺癌组织。Chou等［7］将脂质体顺铂雾化吸入用于治疗骨肉瘤肺转移的患者，共有19例患者入组，每2周为1个周期，2个周期后评价疗效，如有可能行病灶切除术，研究发现没有患者出现血液学毒性、肾脏和耳毒性，仅1例患者出现3级以上的恶心、呕吐，1例患者出现3级以上呼吸系统症状，且检测到血液的顺铂浓度非常低。11例患者因病灶巨大，均在7个周期前进展。8例患者病灶缩小到不超过2cm，其中1 例患者保持部分缓解，另外2例患者2个周期后病情稳定，接受手术切除，1年后再次出现肺部复发。因此，认为雾化吸入脂质体顺铂治疗骨肉瘤肺转移患者可以耐受，并且未见明显的毒性反应。3／8的小病灶患者获益，故值得进一步研究。Zarogoulidis等［8］率先采用CytoViva® （AL，USA）技术研究可以手术切除的Ⅱ期肺癌患者雾化吸入顺铂后淋巴结中的沉积和分布，发现顺铂的分布与其在不同淋巴结中的浓度不一有关。卡铂与顺铂一样同属细胞周期非特异性药物，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于顺铂。Zarogoulidis等［9］将60例NSCLC患者随机分成3 组，A 组20 例患者接受静脉注射卡铂（AUC≈5.5D1），B组20例患者接受静脉注射使用2／3量的卡铂，1／3量的雾化吸入，C组20例患者将静脉使用的卡铂用量分成3d雾化吸入，60 例患者均接受静脉输入多西紫杉醇100mg／m2。结果B组患者生存时间与A 组患者比较，差异有统计学意义［275d（95%CI：249～300）vs.211d（95%CI：185～236）］。C 组患者6 个月后发现有FEV1 的明显下降。因此，认为雾化吸入卡铂可以作为部分肺癌患者治疗的另外一种方法，但需要更进一步的随机对照试验来证明其安全性和有效性。总之，雾化吸入顺铂和卡铂需要在严格的保护措施下进行，并且治疗前先雾化吸入β-2支气管扩张剂和皮质类固醇激素用于保护气道和增加药物的沉积。

1.3 紫衫类 紫杉醇类药物主要是与细胞微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，阻断有丝分裂，从而抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。目前动物实验常采用雾化吸入单药或是联合多柔比星、9-硝基喜树碱、环孢菌素A 以提高肿瘤疗效。紫杉醇气雾剂颗粒大小在2.5～5.5μm。常见的不良反应为神经系统毒性，为时间和剂量限制性毒性。除紫杉醇外，脂质体或是以脂质体为基础的紫杉醇剂型在动物实验中也取得了很好效果［10-11］，但目前尚缺乏相应的临床研究。

1.4 多柔比星 阿霉素是一种抗肿瘤药物，可抑制RNA 和DNA 的合成，对RNA 的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。Otterson等［12］开展了一项吸入多柔吡星联合含铂方案治疗晚期NSCLC 的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，主要目标是为了评估吸入多柔吡星联合顺铂和多西紫杉醇治疗的安全性，次要目标为有效性。有43 例初次接受化疗的晚期NSCLC患者入组，其中34 名患者接受吸入多柔吡星剂量为6.00mg／m2，其余9例患者接受7.50mg／m2的剂量，静脉化疗前1～3h给予雾化吸入，静脉用多西紫杉醇和顺铂按照标准剂量75 mg／m2给药，21d重复，治疗8个周期。最终有7例患者出组。毒性反应考虑与静脉化疗有关，有1例患者出现延迟性肺部毒性，但皮质醇激素和吸氧后可缓解。因多柔比星毒副反应较大，不再建议行进一步研究。

1.5 吉西他滨 吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，其静脉用药后全身不良反应较小。Lemarie等［13］为了研究雾化吸入吉西他滨治疗肺癌患者的生物学分布、药代动力学、安全性和可行性，入组了11例患者每周1次，连续9周，雾化吸入吉西他滨的量为1～4mg／kg，最后测量到患者肺部吉西他滨的浓度为雾化吸入总量的（42±16）%，无血液学毒性、肾毒性和神经毒性。在4mg／kg剂量组，有1例患者出现4级肺毒性（支气管痉挛），为限制性剂量毒性。2～3级不良反应为疲乏、呕吐、呼吸困难和咳嗽。有效性评价：1例患者反应较小，4例患者稳定，4例患者进展。药代动力学显示血浆中吉西他滨浓度非常低。雾化结束后出现最高血浆浓度。故吉西他滨雾化吸入对肺癌患者来说是安全和低毒的。

1.6 9-硝基喜树碱 喜树碱及其衍生物可通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ来抑制DNA 复制、转录和有丝分裂。为研究雾化吸入脂质体9-硝基喜树碱的可行性和安全性及其雾化吸入的推荐剂量，Verschraegen 等［14］开展了一项Ⅰ期临床试验，剂量为6.70～26.60mg·kg-1·d-1，从周一至周五每天雾化吸入，连续治疗8周后休息2周。25例患者入组，在26.60mg·kg-1·d-1组，有2例患者1周后即出现咽喉炎；在20.00 mg·kg-1·d-1组，有2例患者在4周后出现2～3级疲乏而减量；2级的毒性反应包括恶心和呕吐（9例）、咳嗽和支气管刺激（6例）、乏力（5例）、贫血（4例）、白细胞减少（2例）、食欲下降（1例）和面罩周围皮肤损伤（1例）。故推荐Ⅱ期临床试验的剂量为13.30mg·kg-1·d-1（相当于0.50mg·m-2·d-1），周一至周五连续8周，休息2周。

2 生物反应调节剂

2.1 白细胞介素-2（IL-2） IL-2激活与扩增杀伤细胞（LAK）及TIL细胞，有一定的抗肿瘤作用，但由于其治疗相关毒性一直限制其广泛应用。近年来的研究表明，低剂量IL-2的抗癌作用主要T 细胞介导。而高剂量IL-2 的抗癌作用主要由NK／LAK 细胞介导，而且前者可能较后者更重要，尤其局部应用小剂晕IL-2，能更有效地刺激特异免疫反应，促使T 细胞及巨噬细胞浸润肿瘤。Diaz等［15］为了证明吸入IL-2 所致的全身免疫系统调节，抽取8例肾癌肺转移患者和8例健康者的外周血，监测淋巴细胞免疫表型的改变和凋亡的发生率。实验发现，未吸入IL-2治疗组患者外周血中主要的淋巴细胞数量分布受限及激活状态发生明显改变。而吸入IL-2治疗的患者其淋巴细胞亚群凋亡率、分布和激活状态都很正常，从而证实吸入IL-2能有效激活全身免疫系统调节。

2.2 粒细胞集落刺激因子（GM-CSF） GM-CSF刺激造血祖细胞的增殖和分化，提高中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞的功能活性。重组GM-CSF通常被用于肿瘤放化疗后帮助嗜中性粒细胞的恢复。GM-CSF 作用包括用作疫苗佐剂、改善腹泻、治疗化疗后的口炎和黏膜炎、肺泡蛋白沉积症和抗肿瘤作用。Anderson等［16］使用GM-CSF 气雾剂雾化吸入治疗转移肺癌，认为细胞因子气雾剂能有效激活肺部对抗肿瘤的免疫力。该研究采用雾化吸入60μg的GM-CSF，每天2次并持续使用7d，同时监测患者肺功能，若患者无明显毒性反应就继续进行下一个剂量梯度，最终证明GM-CSF 气雾剂雾化吸入是一种安全可行并且有效的治疗方式。Arndt等［17］观察43例骨肉瘤肺转移者吸入GM-CSF，剂量为250～1 750μg，每天2次，使用1周后休息1周。2个周期后患者接受开胸手术切除病灶，分析肺结节Fas／Fas配体的表达及免疫组化染色了解树突状细胞的CD1a、簇连蛋白和S100 的表达。术后患者接受12周期隔周1次的额外治疗或是直到疾病进展。结果表明，GM-CSF 1 750μg，每天2次是可行的，并且无剂量限制性毒性。3年无疾病生存为7.80%，总体生存为35.40%。

2.3 贝伐单抗 贝伐单抗是一种抗肿瘤血管生成的药物，并在NSCLC治疗中显示出一定的抗肿瘤作用。虽然目前还没有以气雾剂形式用于治疗NSCLC，但已经有许多研究者尝试将该药用于治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。采用鼻腔喷雾给药，剂量不低于静脉用药量。研究未见明显的全身性毒副反应，常见的反应为鼻出血、鼻塞等［18-20］。

3 雾化吸入给药优点

肺部因其自身解剖学和生理学的特点，如巨大的肺泡表面积、极薄的肺泡细胞膜、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除速率等，使得药物极易吸收。故雾化吸入给药与肠外给药或是口服给药相比拥有以下4个优点：（1）非侵袭性；（2）防止发生首关效应和全身毒性；（3）减少常规用药剂量；（4）直接到达肺泡上皮增加局部给药浓度［21］。并且当前大多研究已证实雾化吸入对治疗肺癌及肺部转移瘤有一定疗效，但目前尚存在许多问题。仍有许多因素如药物的溶解度、微粒的大小、浓度、雾化吸入持续时间、吸入溶液的化学性质、气道湿度、宿主自身免疫状态等均会影响雾化吸入化疗药物的沉积和吸收，继之影响其效果和安全性，故雾化吸入过程中需要注意如下几点：（1）不能用普通面罩，因雾化吸入液容易从两边侧孔露出；（2）尽量减少眼睛和面部皮肤的药物沉积，避免皮肤损伤；（3）需要混合5%～7% CO2，这样可以改变受试者的呼吸类型，提高微粒的沉积；（4）研究观察的气道适宜湿度为25%～50%，这个条件下吸入微粒可以从上级到下一级气道；（5）微溶液的pH 值小于6.5对呼吸系统有害。但是吸入试剂的pH 大小目前没有得出定论［22］。雾化吸入后注意监测肺功能、胸部X 线片、血液中药物浓度、血液和尿液检查等。支气管肺泡灌洗液和气道组织活检可以反应药物诱导的损伤及局部炎症。最后，在雾化过程中，固体脂质纳米与多聚体、脂质体和乳化剂相比，具有较好耐受性、生物降解性和更好的稳定性，所以目前较多学者集中于研究固体脂质纳米，用以提供更加有效及局部释放稳定的剂型。

4 展 望

随着新药物和新剂型的不断研发，需要更多的临床医生和研究者进行更大样本量的体内外试验证实药物诱导的损伤及治疗的安全性和有效性；需要简化操作和减少环境污染，方便患者在家进行雾化吸入；需要制订个体化治疗方案和建立有效的监测方法。从而使这一治疗手段充分发挥优势，达到预期治疗效果，给长期蒙受疾病痛苦的患者带来福音。

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