HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的研究进展

袁 琴 综述，曾爱中 审校

(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016)



HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的研究进展

袁 琴 综述，曾爱中△审校

(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016)

肝炎病毒，乙型；肝炎表面抗原，乙型；再激活；淋巴瘤；化疗

中国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的高流行区，而淋巴瘤是中国常见的血液系统恶性肿瘤之一。近年来，对乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface Antigen，HBsAg)阴性的淋巴瘤患者的研究发现，该类患者在接受抗肿瘤药物治疗时，可能出现HBV再激活，从而严重影响患者的生存和预后。目前HBsAg阳性患者HBV再激活的问题已得到广泛重视，但对HBsAg阴性的淋巴瘤患者国内相关临床资料还比较缺乏。因此，本文就HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的研究进展综述如下。

1 HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的相关概念

1.1 常见血清学模式 HBV感染恢复期(resolved HBV infection)即血清中HBsAg由阳性转为阴性，并伴乙型肝炎核心抗体(hepatitis B core antibody,Anti-HBc)出现的过程[1-3]。其常见的血清学模式为HBsAg阴性、Anti-HBc阳性及乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody,Anti-HBe)阴性或阳性，是HBsAg阴性合并淋巴瘤的患者在接受化疗时出现HBV再激活的主要血清学类型。目前尚无HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均阴性的患者出现HBV再激活的报道。因此，本文所提及的HBsAg阴性个体即HBsAg阴性、Anti-HBc阳性及Anti-HBe阴性或阳性。

1.2 HBsAg阴性患者HBV再激活的定义 目前不同的指南对HBsAg阴性患者HBV再激活的定义略有不同。美国肝脏病学会在2009年的慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)指南中提出HBsAg阴性、Anti-HBc阳性患者出现与HBV活动相关的活动性肝脏炎症坏死，即HBsAg阴性患者HBV再激活[4]。日本学者建议将此定义为血清HBsAg转阳[5]。而在中国淋巴瘤合并HBV感染的管理共识中定义为：血清HBsAg转阳或血清HBV DNA由不可测变为可测[6]。在不同的文献资料中所采用的定义也不相同。Yeo等[7]采用的定义为血清HBsAg再现，伴HBV DNA较基线水平升高1 log IU/mL 以上。希腊的相关研究中定义如下：HBsAg再现，并在血清中可检出HBV DNA[8]。而中国的一项研究则将其定义为HBV DNA阳转，或出现HBsAg的再现或滴度升高[9]。

2 淋巴瘤患者HBV再激活的基础

2.1 病毒因素 普遍认为临床治愈的急性乙肝患者体内的HBV DNA可完全根除，但越来越多的证据表明，人体一旦感染了HBV，HBV DNA可能持续并长期存在于体内。在Sugauchi等[10]研究中表明，在临床恢复后的HBV感染者的肝细胞及外周血单核细胞中，HBV可持续存在数十年，并保持低水平的HBV复制状态。Kang等[11]采用实时PCR对571例HBsAg阴性/Anti-HBc阳性个体的血清进行HBV DNA检测发现，4.7%(27/571)的血清能检测到低水平的HBV DNA。当这些个体受到免疫抑制时，这可能成为HBV再活动的基础。在HBsAg阴性/Anti-HBc阳性的患者体内，HBV DNA不能被宿主完全根除，而长期维持在低水平状态，而宿主正常的免疫功能则是维持此种状态的重要因素。一旦这种平衡状态被打破，则很有可能出现HBV再激活。

2.2 宿主免疫因素 淋巴瘤为血液系统恶性肿瘤之一，其肿瘤本身会导致机体免疫功能下降，而且长期、反复、联合化疗也会导致免疫系统功能调节受损，尤其是利妥昔单抗及糖皮质激素的应用。利妥昔单抗是人鼠嵌合型单克隆抗CD20抗体，可引起持久性的B细胞耗竭，导致B细胞的免疫呈递功能丧失，最终使正常的免疫调节功能下降[7]。糖皮质激素为免疫抑制剂，可抑制人体淋巴细胞DNA及蛋白的合成，并可活化HBV的糖皮质激素应答元件，使HBV再激活。此外，各类抗肿瘤药物对肝脏功能有一定程度的损害作用。抗淋巴瘤药物间相互协同，进一步增强免疫抑制效应，为HBV再激活创造了有利的条件[12]。因此，HBV DNA持续性低水平状态及化疗后免疫功能的下降可能是淋巴瘤患者HBV再激活的基础。

3 HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的危险因素

3.1 HBV血清学标志物的类型 Anti-HBs阴性是HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的危险因素。Yeo等[7]研究发现，与 Anti-HBs阳性患者相比，Anti-HBs阴性者出现HBV再激活的风险更高。HBV再激活患者中，Anti-HBs阴性所占比例高达100%，而未发生HBV再激活的个体中，Anti-HBs阴性所占比例仅为31.7%(P=0.002 5)。一项纳入971例HBsAg阴性淋巴瘤患者的荟萃分析显示，Anti-HBc 阳性、Anti-HBs阴性患者HBV再激活的风险较Anti-HBc、Anti-HBs均阳性的更高[OR95%CI为5.52(2.05～14.85),P=0.000 7][12]。还有研究也提示，Anti-HBs阴性为HBV再激活的危险因素[13-14]。

3.2 性别因素 男性可能是HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的危险因素。一项对46例HBsAg阴性、Anti-HBc阳性且接受化疗的淋巴瘤患者的研究发现，26例男性患者中有5例出现HBV再激活，而20例女性患者中未发现HBV再激活(19.23%vs. 0%,P=0.029 9)[7]。但最新的研究提示，性别因素并不是该类患者出现HBV再激活的危险因素[15]。性别因素是否是该类患者出现HBV再激活的危险因素有待于更多随机多中心的研究证实。

3.3 化疗方案 淋巴瘤常见的化疗方案有标准方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)和利妥昔单抗联合化疗方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)。利妥昔单抗联合化疗是HBV再激活的重要危险因素。Hui等[1]研究显示，联合使用利妥昔单抗化疗后出现HBV再激活率明显高于标准方案组(HBV再激活率分别为12.2%和1.0%)，多因素回归分析提示利妥昔单抗联合化疗是HBV再激活的危险因素。Dong等[12]对接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者出现HBV再激活风险的研究显示，利妥昔单抗联合化疗明显增加了HBsAg阴性患者HBV再激活的风险(OR95%CI为2.14(1.42～3.22),P=0.000 3]。Targhetta等[16]报道，HBsAg阴性患者在接受联合或未联合利妥昔单抗化疗的HBV再激活率分别为2.7%(2/74)和0.8%(2/245)(P<0.05)。Yeo等[7]研究结果提示，利妥昔单抗联合化疗为HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的独立危险因素。

4 HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床研究

4.1 HBV再激活率 HBsAg阴性患者 HBV再激活率在不同的研究中有所差异。有研究报道，HBsAg阴性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗联合化疗后出现HBV再激活率最低为0.72%(1/168)[10]，文献[14、17]报道的HBV再激活率也比较低，分别为3%和2.2%。但香港和韩国的研究却提示HBV再激活率相对较高，分别为12.2%[1]和23.8%[3]。推测造成激活率差异的原因可能与不同研究中患者的个体特点、接受化疗的强度、HBV再激活的定义、地域流行性及HBV基因型分布不同有关系[18]。

4.2 HBV再激活率的特点 接受化疗后HBV再激活可分为两个阶段[19]：(1)免疫抑制期。在接受化疗后，宿主免疫功能逐渐下降，此时HBV复制能力可增加，表现为血清HBV DNA水平升高，并可出现HBcIgM、HBeAg。(2)免疫重建期。在化疗终止后，宿主免疫功能逐渐恢复，可能出现免疫介导的受HBV感染的肝细胞坏死，可表现为急性或慢性肝炎，甚至肝纤维化。HBsAg阴性淋巴瘤患者的HBV再激活的临床症状呈多样化，可出现无症状的亚临床HBV再激活[8]，也可出现急性重型肝炎，甚至死亡[20-21]。有研究显示，HBsAg阴性淋巴瘤患者接受化疗后出现HBV再激活相关性急性重型肝炎的发生率为40%(20/50)，而死亡率高达50%(25/50)[22]。

5 HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的预防及处理措施

5.1 预防措施 HBsAg阳性患者HBV再激活的问题已得到重视，各指南均推荐对于HBsAg阳性患者在接受免疫抑制治疗或化疗时，使用核苷(酸)类似物预防性抗病毒治疗，以减少HBV再激活的风险[4,6,23-26]。但对于HBsAg阴性淋巴瘤的患者，不同的指南其意见不同，在2012年更新的亚太指南建议该类患者应密切随访并抢先治疗[24]；意大利肝脏研究学会提出对标准方案化疗的患者密切随访，而以利妥昔单抗联合化疗的患者应预防性抗病毒治疗[27]；中国的共识及欧洲肝脏病学指南建议，仅对不能密切随访及有HBV再激活高风险的患者进行预防性抗病毒治疗[6,23]。有研究表明，使用拉米夫定或恩替卡韦预防性抗病毒治疗能够有效预防HBV再激活[9,28]。但由于HBsAg阴性HBV再激活率明显低于HBsAg阳性，考虑到成本-效益，密切随访并抢先治疗可能是目前预防HBV再激活导致严重相关性肝炎的主要措施[15,24,29-30]。

5.2 随访指标及时限 美国及欧洲的相关指南均推荐该类患者化疗期间及化疗结束后均需密切随访HBV DNA[4,25]，不同的是前者建议还需随访HBsAg，而后者建议还需随访ALT。在Hui等[1]研究发现，在血清HBV DNA升高后12～24周，出现再激活性肝炎，提示连续监测HBV DNA水平可早期发现HBV再激活。因此，密切监测血清HBV DNA，并在出现肝功能损害之前发现HBV再激活，抢先使用抗病毒药物治疗，从而避免出现不良的临床后果。据报道，淋巴瘤患者在接受化疗后HBV再激活可出现在化疗期间，也可出现在化疗结束后。但在上述指南中并未对HBV DNA的随访期限进行规定。有研究报道,HBsAg阴性淋巴瘤患者化疗后HBV再激活可发生在化疗结束后8.5个月，因此建议化疗结束后至少随访血清HBV DNA 1年[22]。也有研究提示，化疗结束后HBV再激活的平均时间为3个月，在2～17个月均可发生HBV再激活[8]。由此，建议化疗结束后至少随访血清HBV DNA 2年。在中国的淋巴瘤合并HBV感染管理专家共识推荐，化疗结束后应至少监测1年[6]。目前，HBV DNA的随访期限尚无统一的定论，有待更多相关性研究予以明确。

5.3 抗病毒治疗方案 HBsAg阴性淋巴瘤患者在接受化疗后一旦出现HBV DNA再激活，则应进行抗病毒治疗。在核苷(酸)类似物具体药物的选择方面，中国专家共识及欧洲肝脏病学指南建议，对于长期反复周期性接受化疗和(或)血清HBV DNA水平较高的患者，应使用强效、高耐药屏障的核苷(酸)类似物(如恩替卡韦或替诺福韦)[6,23]。但目前对于HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活抗病毒疗效评价的资料有限，有待随机、多中心的前瞻性研究证实抗病毒治疗在该类患者的有效性及安全性。

6 展 望

中国是HBV感染的高流行区，现尚缺乏HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均阴性的HBV再激活的临床报道，在今后的临床工作中需引起重视。已有大量的报道证实HBsAg阴性淋巴瘤患者在接受化疗后出现HBV再激活，并严重影响患者预后。但目前的研究大多属于横断面研究，且对于该类患者的流行病学、危险因素等方面尚无统一的界定，在处理与治疗上也存在一定的争议，有待于更多的随机、多中心临床研究对HBsAg阴性的淋巴瘤患者HBV的再激活作进一步阐述。

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袁琴(1987-)，住院医师，硕士研究生，主要从事乙型病毒性肝炎的研究。△

,Tel:13500395969;E-mail：aizhong9@sina.com。

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